195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
3 195780 4 A találmány helyettesített dihidrokinolon-karbonsavszórmazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás 1-helyettesített 6-fluor-7-ari]-(8- -fluor)-l,4-dihidro-kinol-4-on-3-kar bonsavak, ezek észterei és kationsói előállítására. Ezek a vegyületek bektériumellenes készítmények hatóanyagai lehelnek. A nalidixinsavaknak 1963-ban történt bevezetése óta nagy számú szabadalmi leírás és tudományos közlemény jelent meg ezzel analóg vegyÖletekre vonatkozóan. E közlemények egyike, a 3 472 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, többek között (A) általános képletű vegyületekről tesz említést, amely képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. E szabadalmi leírás 7. példájában olyan származókról, amelyben R metilcsoport, azt állítják, hogy fungisztatikus hatású, baktériumellenes hatásról azonban nem beszélnek. A találmány szerinti eljárással előállítható helyettesített dihidrokinolon-karbonsav-származékok tulajdonképpen az (I) általános képletnek megfelelő l,4-dihidrokinol-4-on-3- -karbonsav-származókok. E képletben Rí hidrogénatom vagy 1-4 szónatomos alkilcsoport, Y 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos halogén-alkil-csoport, Ra hidrogén- vagy fluoratom, R2 és Y együtt egy -CH2-CH2-O- képletű csoportot alkot, és Rs fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, az 1-4 szénatomoB alkilmerkapto-csoportok, az 1-4 szénatomoB alkil-szulfinil-csoportok, az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok, a fluor- vagy klóratom, a trihalogén-metil-cBoport, a hidroxic8oport, az 1-3 szónatomos hidroxi-alkil-csoport, az aminocsoporl, az 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport, a formamidocsoport, a 2-vagy 3 szénatomoB alkanoil-amino-csoport, a formamidinocfeoport, az amino-szulfonil-cBoport, a nitrocsoport, a formilcsoport, az 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metil-csoportok, a karboxi- és az azidometil-csoportok, a 3,4-metilén-dioxi-, az N,N-dimetil-forroamidino-csoport, valamint a 4-13 szónatomos trialkil-Bzilil-oxi-metil-csoportok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő származékok, amelyekben Ha olyan fenilcsoport, amely a 2- -es, 3-as vagy 4-es helyzetben monoszubsztítuált lehet hidroxí-, hidroxi-metil-, meloxi-, amino-, amino-metil-, karboxi-, formamido-, nitro-, amino-szulfonil-, metil-Bzulfinil-, metil-Bzulfonil-, acetamido-, N-(N’,N’-dimetil-formamido)- vagy formilcsoporttal. Ezenkívül R3 még helyettesítve lehet a helyettesitetlen helyzetek bármelyikében fluor- vagy klót— atomnál, tiutl.il-, hidroxi-melil-, amino-metil-, hidroxi-, metiltio—, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, amino-, nitro-, timino-azulfonü-, vagy formilcsoporttal. Más előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületek azok amelyekben 111 hidrogénatom vagy gyógyszerészetiieg elfogadhiló kation és azok, amelyekben Y etilcsoport. Különösen előnyösek azok a találmány Bzerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyekben fiz fiuoratom, például a 6.8- dif luor-7-fenil-l-etil-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-etil-l,4- -dihidrokino]-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-(4-karboxi-fenil)-l-etil-l ,4- -dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluoi—7-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-l—etil—1,4—dili id rokinol-4-on-3- kar bonsav, a 6.8- difluot—7-(3-hidroxi-fenil)-l-etil-l ,4- -dih: drokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-(4-aniino-inelil-fenil)-i-eíil-1,4- dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-{3-amino-metil-fenil)-l-etil-1,4- dihidro- ki nol-4-on-3- kar bonsav, a 6.8- difluor-7-(4-hidroxi-metil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-(3~hidroxi-nietil-feni))-1- -etil -1,4-dihid ro k inol-4-on-3- kar bonsav, a 6.8- difluor-7-{4-metil-Bzulfinil-fenil)-l-etil-1,4-dibidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-etil-l ,4- -dihídrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- difluor-7-(3-nietil-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6.8- dif]uoi—7-{4-hidroxi-fein])-l-iiielil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav és a 6.8- difluor-7-(3-hidroxi-metil-4-hidroxi)-1-t t il-1,4-d ili idrokinol-4-on-3-kar bonsav. Ugyancsak előnyös származékok azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, ame’yekben R2 jelentése hidrogénatom. Ilyen vegyületek a következők: 6-fluot—7-fenil-l-etil-l,4-dihidrokinol-4- -on-3-karbonsav, a 6-fluor-7-(4-amino-fenil)-l-eti]-l ,4-dihídrokinol-4-on-3-karbonuav, a 6-fluor-7-(4-nitro-fenil)-l-etil-l,4-dihidrokínol-4-on-3-karbonsav, a 6-fluot—7-(‘l-formamido-feml)-l-eli]-l ,4- -dibidrokinol-4-on-3-karbonsav, a 6-fluor-7-(4-acetamido-fenil)-l-etil-l ,4- -dihidrokinol-4-ori-3-karbonsuv, a 6-fluor-7— {4—( N-(N’,N’-dimetil-formaniidino) I—fenil I — I —et.il—_3,4-dihidrokinol-4-on-3- -karbomiuv, a 6-fluor- 7 -(4-formil-fenil)-l -e til- 1,4-dihid 'okinol-4-on- 3-kar bonsav, a 6-fÍuor-7-(l-hidroxi-inetil-fenil)-]-etil-1,4-dihidro-k inol-4-on-3-karbonsav, a 6-fluor- 7-(3-hidroxi-metil-feniI)-l-el il-1,4-dib i d roki nul-4-on-3-kar bonsav, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
