195778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Torasemid stabil módosulatának, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 195778 A találmány tárgya eljárás Torasemid stabil módosulatának előállítására. A Torasemid {l-izopropil-3-[(4-m-toluidino-3-piridil)Bzulfonil]-karbamid a 2 516 025 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi nyilvánosaágrahozatali irat 71. példájából ismert, érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyület. Ez a vegyiilet különösen erős diuretikus hatással rendelkezik, miraellett a víz és a nátriumionok aránylag erősebben csapódnak ki, mint a káliumionok. Ezért a vegyületnek diuretikumként nagy fontossága van. Ennek a vegyületnek előállításához normális körülmények között egy tisztítási művelet tartozik, melynek során az anyagot nátrium-hidrogén-karbonál vizes vagy vizes-alkoholos oldatában oldjuk, és a szennyezések kiszűrése után pl. ecetsavval vagy CO2- -al Torasemidként újra kicsapjuk. Ennek az eljárásnak a Borán a termék fehér színű, 163-164 °C olvadáspontú kristályok alakjában csapódik ki. Az Acta Cryst. 1978, 2659-2662 oldalán, és az Acta Cryst. 1978. 1304-1310 oldalán közóltekből ismert, hogy a Torasemid két, egymástól rőntgen-krisztallográfiás tulajdonságaikat tekintve eltérő módosulatban fordul elő. E módosulatok egymás mellett képződnek, ha a Torasemid petroléter/etanolos oldatát lassan bepároljuk. A kristályoknak - melyeket mind 169 °C-on olvadó prizmák, mint 162 °C-on olvadó lemezecskék alakjában jellemeztek - a fenti szakirodalmi cikkek csak rőntgen-krisztallográfiás tulajdonságait írják le. A 169 4C olvadáspontú módosulat, melyet a következőkben I módosulatnak nevezünk, a P2i/c tárcsoportban monoklin formában kristályosodik, míg a 162 °C olvadáspontú, a következőkben II módosulatoknak nevezett alak a P2/n tércsoportban, monoklin formában kristályosodik. Az előállítás, és a Torasemid CO2-0B átcsapással végzett tisztításakor a II módosulatot kapjuk. Ez képződik egyébként más oldószerekből végzett étkristályosítás során is. Minthogy ez az alak a tiszta hatóanyag tárolása közben nem változik, és minden tisztítási kísérlet sorén az uralkodó formát képezi, feltételezték, hogy ez a II módosulat állandó is. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a gyógyszer tablettában legfinomabb eloszlásban jelenlévő II módosulatú Torasemid kisebb-nagyobb sebességgel I módosulatává alakul át, és ezáltal a hatóanyag kristálymérete és oldódási sebessége a tabletta vízbe juttatása során jelentősen megváltozhat. Minthogy az oldódási sebesség ismert módon a gyógyszerkészítmények egyik olyan, fontos jellemzője, amely az adagolás reprodukálhatósága érdekében tablettáról tablettára nem változhat, ezért olyan Torasemid-kószítmény iránti igény merült fel, melynek oldódási sebessége független a tárolás időtartamétól. Mivel az oldódási sebesség nem ellenőrizhető 3 változása a Torasemid II módosulatának I módosulattá történő átalakulásán alapszik, kézenfekvő volt az I módosulat használata, amelyről kísérleteink során kiderült, hogy tablettában is stabilis, és nem alakul vissza IT módosulattá. A találmány tárgyát képezi ezért az í módosulatú Torasemidet, mint hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A rőntgen-krisztallográfiás eljárás céljára alkalmas azon módszer, hogy mindkét módosulatot ugyanazon oldószerből kristályosítjuk ki, majd a kristályokat makroszkópos k.’istályformájuk alapján szétválasztjuk, ipari kivitelezésre természetesen alkalmatlan, mert a kristályok megfelelő elválasztása nem lehetséges. Ezen túlmenően ismert volt, hogy a Torasemid a legtöbb oldószerben végzett melegítésnél irreverzibilisen ciklizálódik az anilin-nitrogénatouunal. Ezért az I módosulat előállítására a legtöbb oldószerből végzett átkristályositús nem alkalmas. Emiatt lépett fel további igény a Torasemid tiszta 1 módosulatának olyan előállítási eljárására, amely egyszerűen és gazdaságosan hajtható végre és a Torasemid bomlása nélkül megy végbe. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a II módosulatú Torasemid úgy alakítható át I módosulatává, hogy az előbbinek valamely vizes diszperzióját az I módosulat finomeloszlású kristálygócaival oltjuk be, és ezt a szuszpenziói annyi ideig keverjük, hogy annak teljes mennyisége az I módosulattá alakuljon át. Ez az átrendeződés szobahőmérsékleten aránylag lassan megy végbe, úgyhogy 10-14 napra van hozzá szükség. A azuBzpenziól azonban 70-90 °C-ra melegíthetjük, és ilyenkor az átalakulás 3-6 óra alatt végbemegy. Mig a Torasemid oldószerben, mint etanolban, etil-acetátban, metilén-kloridban és klorofor nban végzett melegítésénél jelentős menynyiségben bomlástermékek képződnek, addig meglepetésszerűen vízben a Torasemid észrevehető bomlás nélkül több napon át 90 °C-on melegíthető. Meglepő továbbá, hogy már kis (1%-ig terjedő) mennyiség hozzáadása is átalakulást okoz, mert az I módosulatú Toraseraidnek 90 "C-on még 1,9 g/1 az oldékonysága. A puszta oldékonységi adatok alapján az volna várható, hogy ez a Torasemid-mennyiség feloldódik a víz szuszpendálóközegben. Minthogy maga az átrendeződés tiszta vízien megy végbe, ennek az eljárásnak az az előnye is megvan, hogy a termékbe nem kerülnek további szennyezöanyagok, mint oldószerek, katalitikusán ható savak vagy bázisok, stb. éppen ellenkezőleg, az eredeti II módosulatban jelenlévő szennyezések az álkristályosodás folyamán a vízbe mennek át. Az l módosulatú Torasemidet tartalmazó orálisan adagolható készítmények a szokásos módon, gyógyszerészelileg elviselhető segédanyagok, mint pl. cukor, keményítő, keményítő-származékok, cellulóz, cellulóz-szárma/.é-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
