195774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új /nem tudom a jel nevét, felsőrészén nyitott nyolcas/-butirolaktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

1957'’<1

10

Al30-NMR adatok a 9. táblázatban szerepelnek.

3. Példa

Az (Id) általános képletü clausenamid-származékok szintézise fa helyettesítők térállása azonos az (la) képletü clausenamidnél megadott térállásBal]:

a) Az R1=CHjCO-; R2=CHaCOO-; R3=R«=H helyettesítőket tartalmazó (Id) általános képletü vegyület előállítása

600 mg clausenamidot 100 ml 1:1 arányú vízmentes piridin - ecetsav anhidrid elegyben oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 30 ml jeges vízre öntjük és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egymást követően 15 ml 2%-os hidrogén-kloriddal, 25 ml, 20 ml, majd 15 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az extraktumból az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 750 mg átlátszó szirupot nyerünk. Ezt a nyersterméket metanolból átkristályosítva 570 mg fehér, hexaéderes terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 165- -167 °C.

Elemzési eredmények a CjiHíaNOs képlet alapján:

számított: C%=69,29; H%=6,04; N%=3,67;

talált: C%=69,12; H%=6,04; N%=3,68.

IR 7ll,lr»a* cm"1: 1735 (észter-karbonil),

1715 (váll., észter-karbonil), 1700 (araid-karbonil), 1215 (C-0).

MS m/z (%): 382 (M*+J; 0,5), 261 (0,3), 232 (17), 172 (100), 144 (9), 91 (8), 43 (40).

4. Táblázat

1H-NMR (CDCh-ban), kémiai eltolódások

ppm

hidrogén

1.88

(s;

3H)

CHaCOO

1.98

(»;

3H)

CHaCOO

2.59

(s;

3H)

N-CH3

4.07

(dd

, JzlO.8; 1H)

C«-H

4.43

(dd

, J=8

.2; 1H)

Cs-H

5.72

(d,

J=10;

; 1H)

Ca-H

5.74

<d,

J=2;

1H)

c7-h

6.08--7.50 (m;

10H)

aromás H

b) Az R^CHaCO-; R2=R3=R«=H helyettesítőket tartalmazó (Id) általános képletű vegyület előállítása

500 mg 3a) példa szerinti termékei 40 ml metanolban 200 mg szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 40 ®C hőmérsékleten, 1,96.10* Pa nyomáson 7,5 órán

át hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után a reiikcióelegyből eltávolítjuk az oldószert. Ily módon 464 mg átlátszó szirupot nyerünk. Ezt a szirupot sziliciuiu-dumdun kromatogrnfálva n Hin szerinti termékei nyerjük amorf formáimra A tennék Rf érléke 0,58 szilícium-dioxid vékonyrétegen, 95:5 arányú benzol - metanol futlalóelegy alkalmazáséval.

IR un"1: 1740 (észter-karbonil),

1710 (amid-kurbonil), 1203 (C-0).

5. Táblázat

'H-NMR (Cl)OU-han), kémiai eltolódások

ppm

hidrogén

2.10 (s; 3H)

CHaCOO

2.49 (dd, J=2.H; 211)

C7-H

2.56 (s; 311)

N-CJb

3.78-4.18 (m; 211)

Ce-H, Cs-H

6.03 (d, J=10; 1H)

Ca-H

6.78-7.00 (m; 2H)

aromás H

7.11-7.51 (m; 8H)

aromás ü

MS m/z (%): 324 (M+l; 37), 264 (M-60; 4), 232 (M-91; 39), 172 (M-60-91; 100), 91 (39).

c) Az RIzR2zR3rR4zll helyettesítőket tartalmazó (Id) általános képletü vegyidet előállítása

50 mg 3b) példa szerinti terméket 2 ml 2%-os KUH-metanolban vízfürdőn 50 percig melegítünk. Ezután 2 ml vizet, 5 ml kloroformot és 2 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez. A kloroformos fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. Az így kapott átlátszó szirupot éter hozzáadásával kristályosítjuk. Fehér kristályos anyagot nyerünk. A kapott, c.ím szerinti termék olvadáspontja 123-125 °C.

IR KKBr»ai cm'1: 3290 (OH), 1680 (amid-karbonil)

MS m/z (%): 282 (M+l; 5), 190, (1) képletü csoport; 100, 162 (190-CO; 38), 134 (47), 91 (42).

d) Az k‘ = R‘=H; H2+R3=0 helyettesitőket

tartalmazó (Id) általános képletü vegyidet előállítása

1,5 g clausenamidot 20 ml piridinben 30 ml Conforth reagenssel oxidálunk. (A Conforth reagenst, érgy készítjük, hogy 27 ml jégbe hűtött piridinbe 3 g Orth 3 ml vízben készült oldalát adjuk.) A reukrióelegyel éjszakán át állni hagyjuk, ezután 100 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extruháljuk. Az éteren oldatot vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldalból az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó

rp

10

15

20

23

30

35

40

45

50

55

00

05