195774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új /nem tudom a jel nevét, felsőrészén nyitott nyolcas/-butirolaktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195774 6 eluensként kloroformot, metilén-kloridot, étert vagy kloroform-metanol elegyet alkalmazunk és g) az (Ib) képletű vegyületnek megfelelő eluátumokat (vékony réteg kromatográfiás ellenőrzés alapján) összegyűjtjük, majd bepároljuk (az Rf érték szilikagólen, kloroform eluenssel 0,20). A fenti módon kapott nyerstermékeket előnyösen alkoholból, például metanolból vagy etanolból átkristályoBÍtjuk. Az (la), (Ib) és (Ic) képletű vegyületekból az egyéb (Id) általános képletű vegyületek redukálással, példái katalitikus hidrogénezéssel, oxidálással, például króm-oxiddal, észter- és éterképzéssel állíthatók elő önmagukban ismert eljárásokkal. Az (Id) általános képletű vegyületek állatkísérletekben vizsgálva határozott, agyi hipoxiától és amnéziától védő hatást mutatnak, amely hatás jelentősen nagyobb az agyterápiában és nootropikumként alkalmazott, szerkezetileg az (Id) általános képletű vegyületekhez legközelebb álló (II) képletű piracetam hatásánál. Az (Id) általános képletű vegyületek állatoknak még igen magas dózisban adagolva sem okoznak jelentős viselkedésbeli változást. A hipoxiától védő hatást nyilvánvalóan nem valamely nemspecifikus nyugtató hatás okozta, amely csökkent oxigénigényt idézne elő. Az (Id) általános képletű vegyületek akut toxicitását igen alacsonynak találtuk. A találmány szerint a gyógyászati készítményeket előállíthatjuk például kenőcsök, gélek, paszták, krémek, permetek (beleértve az aeroszolos permeteket is), borogató folyadékok, szuszpenziók, oldatok és emulziók formájában; amelyek a hatóanyagot vizes vagy nem vizeB hígítóanyaggal hígítva, szirupok, granulumok vagy porok formájában tartalmazzák. A készítményeket előnyösen steril izotóniás vizes oldat formájában vagy tabletták, kapszulák, pilulák éB kúpok formájában készítjük el. Ezekben a készítményekben a találmány szerint előállított vegyületeket önmagukban vagy segédanyaggal összekeverve alkalmazzuk. A gyógyászati készítményekben, például granulátumokban, amelyeket tablettákká, drazsékká, kapszulákká és pilulákká formálunk, a következő segédanyagokat használjuk: a) töltőanyagok, például keményítő, cukrok Ó3 kovasav; b) kötőanyagok, például cellulózszármazékok, alginátok, zselatin vagy poli(vinil-pirrolidon); c) nedvesítöszerek, például glicerin; d) szétesést elősegítő szerek, például agar-agar, kalcium-karbonát vagy nátrium-h id regén-kar bonét; e) felszívódást gyorsító anyagok, például kvaterner ammonium vegyületek; f) felületaktív szerek, például etil-alkohol; g) abszorbeáló hordozóanyagok, például kaolin vagy hentonit; h) csúszást elősegítő anyagok, például talkum, kalcium- és magriézíuin-szlearát és szilárd poti(etilén-glikol)-ok. A tabletták, kapszulák és pilulák formájában előállított készítményeket szokásos bevonatokkal, burkokkal és védőmátrixokkal láthatjuk el, amelyek mattosító anyagot is tartalmazhatnak. A készítményeket úgy is kialakíthatjuk, hogy az aktív anyag a béltraktusnak csak vugy főként egy szakaszán, lehetőleg egy adott időtartam alatt szabaduljon fel belőlük. A bevonatok, burkok és védőmátrixok például polimerekből vagy viaszokból készíthetők. A hatóanyag mikrokapszulák alakjában is formálható az előzőekben felsorolt segédanyagok közül egyet vagy többet felhasználva. A gyógyászati készítményeket és a gyógyszereket bármely, szakember számára ismert eljárással előállíthatjuk, például a hatóanyagot vagy hatóanyagokat egy vagy több segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé, például granulátummá alakítjuk, majd ezt gyógyszerré, például tablettává alakítjuk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények előnyösen 0,1-99,5 t% - még előnyösebben 0,5-95 t% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszeradagolás előnyös napi dózisa 0,001-0,2 mg hatóanyag. Az alábbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. I. Példa Clausenamid [(lu) képletű vegyületj izolálása 80 kg szárított Clausena lansium (Lour) Skeels levelet vízzel forralunk. A vizes extraktumot 18 kg nyers sziruppá töményitjük be. A nyers szirupot szilikagéllel keverjük össze, majd a szilikagélt kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot besűrítjük és a kapott barna szirupot hideg metanollal mossuk. Az így kapott sárgás port metanolból átkristályositva tűkristályok formájában nyerjük a clausenamidot. A kapott elausenainid jellemzői a következők: fehér tűkristályok, op. 239-240 °C, [cclJ1u=0,00 (0,53, metanol); a molekulaképlet az elemzési eredmények és a nagy felbontású MS (M*: 297, 1304) alapján (C18H19NO3; forró metanolban, DMSO-bun, DMF-ban oldható, szokásos szerves oldószerekben, például kloroformban, diklór-inetánban, éterben, elil-acetátban, slh. gyengén oldódik. IR ^"'.«cnr1: 3400, 3310, (OH), 1880 (amid), 1600, 1580, 1490, 1450, 740, 690 <1110- noszubsztiluált gyűrűk). 5 10 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
