195769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új amidin vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195769 4 A találmány tárgya eljárás új amidin-vegyülotek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyilletek anti-tripszin, anti-plazmin, anti-ká'llikrein, anti-trombin és kiegészitő-anyag-ellenes (anti-komplement) hatással rendelkeznek. Anti-tripszin, anti-plazmin, anti-kallikrein, anti-trombin és kiegészitőan.vag-ellenes hatású vegyületeket a 2 083 818 számú brit szabadalmi leírásban írtak le. A találmány szerint előállított vegyületek enzimgátló aktivitása és kiegészitőanyag-ellenes aktivitása nagyobb, és orális kezelés esetén hatékonyabbak, mint az ismert vegyületek. A találmány szerint előállított (I) általános képletü amidin-vegyületek képleteben Rl és R2 jelentése egymástól függetle-nül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, R3 jelentése egyenes vagy elágazó széniénél! 1-6 szénatomos alkilesoport vagy egy R4-O-(CH2)n-általános képletü csoport - amelyr képletben n értéke 1 vagy 2, Rj jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, R5-CO- csoport - ahol Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 12-18 szénatomos alkilesoport - vagy’ RsCO-Nll-(CH2.)n általános képletü csoport, ahol n értéke 1 vagy 2 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport, vagy’ Rl és R3 egy'üttesen 2 vagy’ 3 szénatomos egyenesláncú alkilénvagy’ alkenilénesoportot képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy Ri, R2 és R3 a nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4,5- ciklohexanoimidazolint képeznek, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport, akkor R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóinak előállítása is a találmány tárgyát képezi. A találmány tárgya eljárás gyógyászatiig alkalmas új amidin-vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazó anti-tripszin, anti-plazmin, anti-kallikrein, anti-trombin és kiegészitőanyag-ellenes szerek előállítására, melyek orálisan adagolhatok. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hog.v egy (II) általános képletü karbonsavat vagy annak reaktív intermedierjét és a (III) képletü 6-amidino-2-naftolt vagy előnyösen savaddíciós sóját egymással reagáltatjuk. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben Ri, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyezik. Reaktív intermedierek alatt például sav-halogenídeket és savanhidrideket értünk, amelyeket általánosságban alkalmaznak a dehidratációs kondenzáció során, és a reaktiv intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy karbonsav-származékkal diciklohexil-karbodiimidet (DCC), difeniifoszforil-azidot (DPPA) vagy hasonló vegyületeket reagáltatunk. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy’ állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü karbonsavat szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, piridinben vagy hasonló oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, majd a (II) általános képletü vegyületet egy karbonsav aktivátorral, például diciklohexil-karbodiimiddel (DCC), difenil-foszforil-aziddal (DPPA) vagy hasonló dehidratációs-kondenzációs reagenssel reagáltatjuk, és a reakcióterméket a (III) képletü 6-amidino-2-naftollal vagy előnyösen annak savaddiciós sójával reagáltatjuk. Például, amikor DCC-t alkalmazunk dehidratációs-kondenzációs szerként, egy (II) általános képletü karbonsav-származékot oldószerben, például piridinben oldunk, majd hozzáadjuk a (III) képletü 6-amidino-2-naftolt, és az elegyet -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten keverjük 3-5 órán keresztül, addig, amíg a reakció be nem fejeződik, bár az sincs kizárva, hogy a reagáltatást egész éjszakán keresztül folytassuk. Diciklohexil-karbamid (DCU) válik ki a reakcióeiegyből, miközben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyület. vagy a DCU-val együtt csapódik ki, vagy az oldószerben oldott állapotban marad. Az előbbi esetben mindkét csapadékot leszűrjük, majd egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban oldjuk, és az elegyet leszűrjük, hogy eltávolítsuk az oldhatatlan DCU-t. Miután a szűrlethez egy oldószert, például etil-étert, etil-acetátot vagy acetont adunk, a csapadékot szűréssel gyűjtjük. össze, és így (I) általános képletü vegyületeket kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletü vegyület és a DCU egyesített csapadékát leszűrjük, majd egy megfelelő oldószerhez, például dimetil-formamidhoz vagy vízhez adjuk, az oldhatatlan DCU-t szűréssel távolitjuk el, a szürletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldathoz adjuk, és igy (I) általános képletü vegyületet karbonát formájában kapjuk. Az utóbbi esetben, amikor az (I) általános képletü vegyület a reakcióelegyben oldott állapotban marad, a DCU-t szűréssel távolitjuk el, és a szűrletet oldószerrel, például etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
