195767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzokinon származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3

195767

4

A találmány tárgya eljárás új benzokinon-származékok előállítására, amelyek a protokollagén-prolin-hidroxilázzal, a kollagén bioszintézisével és az 5-lipoxigenázzal szemben inbibaló hatásúak. 5

A protokollagén-prolin-hidroxiláz olyan enzim, amely specifikusan hidroxilezi az állati sejtekben a riboszómák által szintetizált protokollagén prolincsoportját. Eddig ismert ilyen irányú enzimaktivitással rendelkező in- 10 hibitorok a vas(II)- és a vas(III)-kelátképző anyagok (például oc,oc’-dipiridil), az SH-enzim inhibitorok (például a p-klór-higany-benzoát) és bizonyos nehézfémek (például Cu*\ Zn‘4).

Ezek az anyagok azonban nagymértékben 15 idéznek elő mellékhatásokat, mivel mindig nem-specifikusan gátolják a kollagén és a nem-kollagén proteinek bioszintézisét és igy ezek nem alkalmazhatók a gyógyászati készítményekben. igy tehát szükség van olyan 20 anyagra, amely specifikusan gátolja a kollagén bioszintézisét, anélkül, hogy az egyéb nem kollagén proteinek bioszintézisét gátolnák. Az ilyen anyag alkalmazható a szervi fibrózis és egyéb olyan betegségek ellen, 25 amelyeket a kollagén feleslegben történő felhalmozódása okoz, így például az érelmeszesedés, a májzsugorodás, a szkrelodermia, a keloid, a rhéumatoid arthristis és a tüdőfibrózis esetén.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek gátolják a protokollagén-prolin-hidroxiléz aktivitását. Az (I) általános képletben

Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző és metil- vagy metoxicsoportot jelentenek,

n jelentése 0 és 11 közötti szám,

m jelentése 0 vagy 1,

Z jelentése az (a) általános képletü

csoport - ahol

R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkotnak -(b > általános képletü csoport - a képletben Rs jelentése a glicin, prolin, alanin, fenil-alanin, glutaminsav, tirozin, arginin, metioniri, triptofán, lizin, hisztidin, glükózamin, izoglutamin vagy tioprolin amiriocsoportjából egy hidrogénatom eltávolításával kapott csoport, vagy az N-acetil-muraminsav egyik hidroxilcsoportjából egy hidrogénatom eltávolításával kapott csoport -,

(o) általános képletü csoport - a képletben

Rs jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport

vagy 2-4 szénatomot: alkeníléncsoport -(d) általános képletü csoport - a képletben

Rs jelentése 1-4 szénatmos alkiléncsoport(t) általános képletü csoport - a képletben

R" jelentése hidi'oxil-, metil- vagy metoxicsoport és

1 értéke 1 és 5 közötti szám-.

Ezek a vegyületek visszaszorítják az ar.aflaxia lassan reagáló anyagjainak (SRS-A)

a termelését is.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek - a képletben Ri, R2, n, m és Z jelentése a már megadott - farmakológiai tulajdonságait a következőkben ismertetjük.

1. A protokollagén-prolin-hidroxilaz inhi- 30 bitor aktivitása.

Az inhibitor aktivitást R. E. Rhoads at al. (Methods in Enzymolgy XVII B, 306 /1971/) szerint határozzuk meg.

K.I. Kivirriko et al. és J. Halme et al. (J. Bioi, Chem. 242, 4007 /1967/) és Biochim. Biophys. Acta 198, 460 /1967/) szerint csirkeembrióból nyert részlegesen tisztított enzimkészítményt alkalmazunk, a szubsztrátum (Pro-Pro-Gly 15.4H20 (gyártó Protein Research Foundation Oszaka). Az eljárásban a részlegesen tisztított enzimet 100 /ug mennyiségben alkalmazzuk proteinként.

I. táblázat

(D képletü vegyület Koncentráció Gátlás

UM) (X)

m : 0, n :

2, Z :

CO-Gly

20

46

m : 0, n :

2, Z :

CO-Pro

20

35

m : 0, n :

2, Z :

CO-Ala

20

32

m : 0, n :

9, Z :

CO-Phe

20

35

m : 0, n :

9, Z :

CO-Glu

20

37

m : 0, n :

9, Z :

CO-MurNAc

20

32

m : 0, n :

9, Z :

CO-GlcN

20

52

m : 0, n :

2, Z :

CO-Glu

20

20

m : 0, n :

2, Z :

CO-Tyr

20

35

m : 0, n : 2, Z : (ecetsavsó)

CO-Arg

20

56

m : 0, n :

9, Z : letű

(f) képcsoport

20

35

m : 0, n :

9, Z :

CO-Arg

20

52

(ecetsavsó)

3