195762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új buténsav-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 195762 3 A találmány tárgya eljárás az (la) általános képletü új E- konfigurációjú buténsavszármazékok - ebben a képletben R (-)-mentil-vagy ( +)-mentilcsoportot jelent - valamint (Ib) általános képletü Z-izomerjeik - ahol R 5 jelentése a fenti valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására A találmány szerinti új (la) általános képletü mentil-észtereket úgy állíthatjuk elő, 10 hogy az ismert (II) képletü helyettesített buténsavat [O.Grummit és minkatársai: Org. Svnth. Coll. 3, 109 (1955)] vagy karboxilcsoporton aktivált származékát a (III) képletü (-)-mentollal vagy alkálifém sóiéval vagy (.+ ) 15 - mentollal vagy alkálifém sójával önmagában ismert módon észterezzük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy acetofenont glioxilsav (-)- vagy (+)-mentilészterévei reagáltatunk. Az (Ib) általános képletü Z-izomerek az 20 (la) általános képletü vegyületek átizomerizálával, pl. ultraibolya fénnyel történő besugárzás hatására bekövetkező átizomerizálésával állíthatók elő. Az előállított vegyületek értékes farmako- 25 lógiai tulajdonságokkal, elsősorban citoprotektív hatással rendelkeznek. A gyomor-citoprotektiv hatást A.Robert módszerével [Castroenterology 77, 761-767 (1979)] a következőképpen vizsgáltuk: 120-150 g tömegű patkányokat 24 órán át éheztettünk, majd az állatoknak szondán keresztül gyomorba adtuk be a vizsgálni kívánt vegyületeket 2, 5, 10 illetve 20 mg/kg dózisban. A beadás után 30 perccel ugyancsak szondán keresztül ún. nekrotizáló anyagot (1 ml tömény sósavat tartalmazó 50 ml alkohol) adtunk be az állatoknak. A kontroll csoport tagjai citoprotektív hatású anyagot nem kaptak. Egy óra elteltével az állatokat megöltük, gyomrukat kivettük, és a gyomor mirigyes részén található hemorrhagiés csíkok (lézió) hosszát mm-ben megmértük és gyomronként átlagoltuk. A citoprotekció mértékét a kontrollcsoportnál mért értékekhez viszonyítva adjuk meg. A következő táblázat a leghatásosabb izomer, az (E)-4-fenil-oxo-2-buténsav-(-)-mentil észter esetében kapott adatokat foglalja öszsze. Összehasonlításként megadjuk az ismert citoprotektív anyag a sucralfate [szacharóz-oktakisz(hidrogén-szulfát)-aiumlnium komplex; C.A. 68, 20831d (1968)] esetében mért adatokat is. 1. táblázat Vizsgált vegyület dózis mg/kg p.o. citoprotekció a kontroll%-ában (E)-4-fenil-4-oxo-1 0-2-buténsav-(-)-2 16-mentil-észter 5 65 10 76 20 85 Sucralfate 50 41 400 62 800 63 A táblázatból látható, hogy a referencia anyag lényege magasabb dózisban mutat csak érdemleges citoprotektív hatást, mint az általunk előállított vegyület. Saját vegyületünket akut toxicitás szempontjából is vizsgáltuk, és azt találtuk, hogy az még 2000 mg/kg p.o. dózis esetén sem toxikus. A találmány tárgya tehát eljárás az új, E-konfigurációjú (la) általános képletü buténsav-származékok - ebben a képletben R (-)- vagy ( + )-mentilcsoportot jelent -, valamint (Ib) általános képletü Z-izomerjeik - ahol R jelentése a fenti - előállítására, oly módon, hogy a (II) képletü helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoporton aktivált származékát közömbös oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogében, 0-50 °C közötti hőmérsékleten, katalizátor jelenlétében (-)-mentollal vagy (+)-mentollal, illetve ezek alkálifém sójával reagáltatunk, az előállított (la) általános képletü terméket kinyerjük, vagy 50 kívánt esetben UV sugárzással az (Ib) általános képletü vegyületté átizomerizáljuk. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) képletü helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoporton aktivált származékát 55 észterezzük. A (II) képletü vegyület karboxilcsoporton aktivált előnyös származékai a karbodiimiddel, előnyösen a diciklohexil-karbodii middel aktivált forma, vagy a (II) képletű vegyület valamely rövid széláncú alkilész- 50 tere. Ha a (II) képletü vegyület karbodiimiddel aktivált formájából indulunk ki, az észterezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, továbbá egy alkalmasan 55 megválasztott katalizátor jelenlétében 3
