195761. lajstromszámú szabadalom • Iparilag alkalmazható eljárás N-alkil-malonsav-dialkilészterek előállítására
2 195761 3 A találmány tárgya iparilag alkalmazható eljárás n-(l-6 szénatomos alkil)-maIonsav-di-(1-4 szénatomos alkil)-észterek 1-6 ezénatomoa alifás n-aldehidek és di— (1—4 szónatomos alkil(-malonátok bázikus közegben végzett kondcnzáltatása és a kapott n-(l-6 szénatomos alkilidén)-raalonsav-di-(l-4 szénatomos alkil)-észterek katalitikus hidrogénezése útján történő előállítására. Az alkil-malonsav-dialkilészterek közül például az n-butil-malonsav-dimetilészter a 4-butil-l,2-difenil-3,5-pirazolidin-dion, a Phenylbutazon néven ismert antireumatikum fázisterroéke, az etil-malonsav-dialkilészterek pedig a (3a:, 16o:)-eburnamenin-14-karbonsav-etilészter, a vinpocetin néven ismert cerebrotonikum előállításának kiindulási anyagai. Tekintettel arra, hogy a gyógyszeripar nagy mennyiségben igényli az alkil-malonsav-dialkilésztereket igen fontos, hogy ezeket ipari körülmények között kis ráfordítással, egyszerű kiindulási anyagok felhasználásával, és könnyen biztosítható reakciókörülmények között, jó kitermeléssel és tisztán lehessen előállítani. Az ismert [Bruckner Győző: Szerves Kémia,' 1-1. kötet, 634. oldal, Tankönyvkiadó, Budapest, 1961.] eljárás szerint az alkil-malonsav-dialkilésztereket úgy állítják elő, hogy alkalikus közegben a megfelelő malonsav-dialkilésztereket a megfelelő alkil-halogenidekkel alkilezik. így például az n-butil-malonsav-dímetilészter előállítására alkoholos közegben, Na-alkoholát jelenlétében, n-butíl-bromiddal alkilezik a malonsav-dimetil-észtert, Az eljárás során a malonsav-dimetilészter felesleg alkalmazásával kerülik el a dibutil-származék keletkezését. A hozam 50% körüli, ezért, illetve az alkilezószer magas éra miatt ez az előállítási mód nem gazdaságos. Az eljárással ipari körülmények között csak nehezen lehet megfelelő tisztaságú terméket előállítani. A 2-4 szénatomos alifás aldehidek és a .dietil-malonát kondenzáltatását a J. S. Research Inst., 52, 1471.-1477. (1958) alatti szakcikk ismerteti. Eszerint a kondenzáltatást ekvimolárís mennyiségű kólium-fluorid jelenlétében végzik. A reakcióidő 7-12 óra, az elért kitermelés 10% (2-4 szénatomos alkilidénl-malomsav-dietilészter és 25% (2-4 szénatomos alkilidénl-biszdietil-malonát. Az eljárás az igen kis kitermelés miatt iparilag nem alkalmazható. Ugyancsak kis kitermeléssel valósítható meg az az eljárás, amelyet az Organikum, 413.-414. (1967) alatti szakcikk ismertet. Itt benzolos oldatban, visszafolyatás közben bázikus katalizátor (szekunder aminok) és ecetsav jelenlétében kondenzáltatjék az alifás és aromás aldehideket a savas hidrogént tartalmazó vegyületekkel (malonsav-észterekkel, cián-ecetsav-ész terek kei, acetecetsav-észterekkel). Az eljárás hozama n-butilidén-malonsav-dimetilészterre 50%. Ipari megvalósításra ez az eljárás sem alkalmas. Mivel az ismert eljárások egyike sem alkalmas az ipari meg valósi tá6ra célul tűztük ki egy ipari körülmények között Í3 könnyen, jó kitermeléssel, egyszerűen megvalósítható, tiszta végterméket eredményező eljárás kidolgozását. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1-6 szénatomos alkil-malonsav-di-(l-4 szénatomos aikilj-észtereket ipari körülmények között is jó kitermeléssel, tisztén, gazdaságosan úgy állíthatjuk elő, hogy egy di—{1—4 szénatomos)-alkil-maionátot 1 mol tii—(1—4 szénatomos alkil)-malonátra számolva 0,01-0,02 mól szekunder amin és 0,003-0,02 mól alifás vagy aromás mono- vagy dikarbonsav katalizátor jelenlétében 0-110 °C hőmérsékleten 1-1,3 mól 1-6 szénatomos alifás n-aldehiddel reagáltatunk, majd a kapott n-(l-6 szénatomos alkilidén)-malonsav-di-(l-4 szénatomos alkil)-észtert - kívánt esetben ekülönités után - katalitikusán hidrogénezzük. A találmányunk szerinti új eljárás iparilag könnyen megvalósítható, egyszerű, könynyen hozzáférhető kiindulási anyagokat használ fel és nem igényel speciális berendezéseket sem. A célvegyúleteket tiszta állapotban nyerhetjük ki, jó kitermeléssel. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy- az alifás aldehidek és a malonsav-ószterek Knoevenagel kondenzációját oldószer nélkül végrehajtva a reakcióidő lerövidülése folytén ns.gyobb hozam érhető el,- a kondenzáció katalizátoraként a szokásosnál nagyságrenddel kisebb menynyiségű szekunder amin és sav katalizátor is elegendő azonos eredmény biztosítására,- a Knoevenagel kondenzációban keletkező telítetlen malonsav-észter származékot katalitkusan hidrogénezve a kívánt malonsav-észter-származékok állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban szekunder amin katalizátorként előnyösen például dietil-amint; N-metil-anilint, morfolint vagy piperidint, karbonsavként pedig ecetsavat, propionsavat, malonsavat, benzoesavat, ftálsavat, oxálsavat alkalmazunk. Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy 1 mól malonsav-di-(l-4 szénatomos alkil)-észterhez 0,01-0,02 mól szekunder araint (például dietil-amint vágj- piperidint), valamint 0,003-0,02 mól alifás vagy aromás mono- vagy dikarbonsavat, majd ezután 0-110 °C-on, előnyösen 0-50 °C-on keverés közben, egyszerre vagy folyamatosan adagolva, vagy több részletben 1-1,3 mól 1-6 szénatomos alifás aldehidet adunk. Ezután még keverjük a reakcióeiegyet a reakció befejeződéséig, majd hidrogénező katalizátort 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
