195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 195760 9 létében használunk. Hidroxi-metilén-csoport Bzámára további szelektív oxidélószerek például a ketonok, így a di-(rővidszénláncú )-alkil-ketonok, mint pl. az acélon vagy a metil-etil-keton, az adott eBetben telítetlen cikloalkanonok, különösen az 5-7 gyűrűtagot tartalmazó cikloalkanonok, mint pl. a ciklopentanon, a ciklohexanon, a 2-ciklohexenon vagy a kinonok. A ketonokkal végzett reakciót előnyösen valamilyen katalitikusán ható szer jelenlétében végezzük és az oxidáló hatású ketont feleslegben alkalmazzuk. Az ilyen esetben használt katalizátor például valamilyen alkoholét, előnyösen egy koordinatív telítetlen fém, mint pl. magnézium, bór vagy főleg alumínium rövidBzénláncú alkanolátja vagy fenolátja, így például alumínium-fenolát vagy izopropanolát. A kiindulási vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel lehet előállítani. így az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot (amelyben X« -C(Xs) (X«)-Ph általános képletű csoport, Xs hidrogénatom, és X» hidroxilcsoport), például a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket szokásos módon végzett reagáltatásával lehet előállítani. (A (VI) és (VII) általános képletben R’-O- jelentése Bzabad, vagy előnyösen valamilyen bó, mint pl. alkálifémBÓ vagy alkálifőldfémsó formájában levő hidroxilcsoport, vagy egy R” védőcBoporttal, így egy tri(rövidBzénláncú)alkil-szilil-csoporttal, mint pl. trimetil-szilil-csoporttal, rővidszénláncú alkilcsoporttal, pl. metilcsoporttal vagy egy oc-aralkil-csoporttal, mint pl. benzil-csoporttal védett hidroxilcsoport; az Yj és Yj helyettesítők közül az egyik, előnyösen az Yj egy fématom, így egy alkálifématom, vagy pedig halogén-magnézium-cBoport és a másik, előnyösen az Yj, forrailcsoporlot képvisel. Ezt a reakciót pl. egy éter jellegű oldószerben, így tetrahidrofuránban valósítjuk meg és az R” védőcBoportot adott esetben ismert módon lehasítjuk, és ha R’ alkálifém- vagy alkéli-földfématom, ezt is lehasítjuk. Az eddig ismertetett eljárásokon túlmenően az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése karboxil- vagy karbamoilcsoport, oly módon is előállíthatjuk, hogy d) valamely, az (I) általános képletű vegyület észtertől vagy amidtől eltérő funkcionális karboxil-származékában, ahol a funkcionálisan átalakított kar boxilcso port, ciano- CBoport, vagy halogén-karbonil-csoport, a funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot azolvolíziasel, például vízzel - előnyösen valamilyen savaB vagy bázisos hidrolizáló- Bzerrel, így egy protonsav vagy egy alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxid jelenlétében - végzett kezeléssel vagy ammónium-hidroxid-oldatlal végzett kezeléssel a kívánt R csoporttá alakítjuk ót, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, az eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyűletet, amelyben R jelentése rővidszénláncú alkoxi-karbonil-cBoport vagy karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyülettó alakítjuk ét, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy valamely, az eljárással kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyűletet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bézisBa! sóvá alakítjuk ét. A Bzolvolizist a szokásos módon, így hidrolízissel, vagy ammonolízisBel, (vagyis ammóniával végzett reakcióval) valósíthat meg. Hidrolízis útján például az említett funkcionális karboxilszármazékokat (I) általános képletű karbonsavakká (vagyis ahol R jelentése karboxilcsoport), lehet átalakítani. A hidrolízist a szokásos módon vízzel végezzük és szükséges esetben egy hidrolizólószer jelenlétében, valamilyen oldó- vagy higitószerben, hűtés vagy melegítés közben, mint például kb. 0 °C és 100 ®C közötti hőmérsékleten és/vagy gózatmoszférában, így például nitrogén alatt dolgozunk. Hidrolizálószerként például valamilyen savas vagy bázisos hidrolizálÓBzert használunk. A savas hidrolizálószerekre példaképpen a protonos savakat, így az ásványi savakat, mint pl. a kénsavat, a hidrogén-halogenidekel, mint például a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot és a hidrogén-jodidot, továbbá a íobzforsavat, valamint a Bzulfonsavakat, így a p-toluolszulfonsavat és a karbonsavakat, így a rővidszénláncú alkánkarbonsavakat, mint pl. a hangyasavat vagy az ecelsavat említjük meg. Bázisos hidrolizálószerként például az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat vagy -karbonátokat, mint pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy kalcium-hidroxidot, továbbá nitrogénbázisokat, így ammóniát vagy szerves aminokat, így tri-(rövid6zénléncú)-alkil-aminokat, piridint vagy benzil-trietil-ammónium-hidroxidot használunk. Az alkalmazott oldószer vagy hígitószer például egy vízzel elegyedő szerves oldószer lehet; ilyenek az alkoholok, így a rővidszénláncú alkanolok, a ketonok, így a di-(róvidszénláncú)-Blkil-ketonok, az N,N-di-(rövidszénláncú)-aI- kil-(rővidszénláncú)-alkán8av-amidok, illetve az N-{rővid8zénláncú)-alkil-(rővidszónláncú)-alkánsav-laktámok, mint pl. a dimetil-formamid vagy az N-raetil-pirrolidon, továbbá a di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidok, mint pl. a dimetil-szulfoxid. Ammonolizissel, például a savanhidrideket, így a karbonsavakkal vagy az ásványi savakkal képezett vegyes anhidrideket és keténeket (I) általános képletű amidokká (vagyis ahol R jelentése karbamoilcsoport) lehet átalakítani. Az ammonolízisl, a szokásos módon valósítjuk meg, így szükséges esetben egy kondenzálószer jelenlétében, valamilyen oldószerben, hűtési vagy melegítést alkalmazva -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
