195756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

2

195756

3

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vinil-fenolszármazékok előállítására.

A 28 -54 354 és a 32 02 118 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismert, hogy a vinil-benzoesavszármazékoknak van farmakológiai hatásuk a tumor, a pszoriázis és más bőrgyógyászati megbetegedések helyi- és nem helyi kezelésénél. Ezeknek a vegyületeknek a hatása azonban nem mindig kielégítő, főleg a nem kívánt mellékhatások miatt.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vinil-fenolszármazékoknak a fenti vegyieteknél jobb hatásspektruma, kisebb toxicitása és nagyobb terápiás szélessége van. Az (I) általános képletben A jelentése etiléncsoport,

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy -OR4

általános képletű csoport, a képletben R4 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,

R3 jelentése hidrogénatom, adott

esetben karboxi- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy

R3 és R4 együtt =CH2 képletű csoportot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek tipikus képviselői a kővetkező vegyületek: l-(4-hidroxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(4-metoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-propén

1-(4-etoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8--tetrametil-2-naftalenil)-propén

l-(4-propil-oxí-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,-5.8.8- tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(4-butoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetraraetil-2-naftalenil)-propén l-(4-izopropil-oxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(4-terc-butiloxi-fenil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)~propén l-(4-formiloxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(4-acetoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetraraetil-2- naf talenil)-propé n l-(4-propioniloxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén

4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- -naftalenil)-l-propenil]-fenoxi-ecetsav-metilészter

4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2--naftalenil)-l-propenil]-fenoxi-ecetsav-etilószter

4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2--naftalenil)-l-propenil]-fenoxi-ecetsav

5-{l-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)]-l-propenil}-l,3-benzodioxol l-(4-acetoxi-3-hidroxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(3,4-diformiloxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén 1- (3,4-dipropioniloxi-f enil)-2- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(3,4-dibutiloxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén l-(4-hidroxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-butén l-(4-hidroxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-pentén l-(4-hidroxi-fenil)—2—(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-hexén l-(4-metoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-butén

1- (4-hidroxi-f enil )-2- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- tetrametil-2-naftalenil)-propén

1- (4-hidroxi-f enil )-2- (5,6,7,8- tetrahidro-3- -metoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén 1- (4-hidroxi-f enil )-2- (3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén

l-(4-metoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,-8.8- pentametil-2-naftalenil)-propén l-(4-metoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-5,5,8,8-naftalenil)-propén l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-etil-5,6,7,8-tetrahidro- 5,5,8,8- tetrame til— 2- naf talenil)- propén

Az (I) általános képletű vegyületeket különböző, elvben ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például (II) általános képletű karbonilvegyületnek - a képletben A és R1 jelentése a fent megadott - (III) általános képletű foszforvegyülettel - a képletben R2 és R3 a fent megadott jelentésű, és Ru és R12 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent -való Wittig-Horner reakciójával. Célszerű a reakciót oldószerben, és a Wittig-Horner reakciónál szokásos bázisos vegyületek jelenlétében elvégezni.

A Wittig-Horner reakció -20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten játszódik le. A reakciót légköri nyomáson, vagy zárt edényben túlnyomáson adott esetben a megadott hőmérsékletre felmelegítve hajthatjuk végre.

Ezt a reakciót oldószeres közegben hajthatjuk végre, például kis szénatomszámú telített dialkil-éterben, dialkil-glikol-éterben vagy gyűrűs éterben, Így dietil-éterben, etil-terc-butil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, aromás szénhidrogénben, Így benzolban, vagy alkil-benzolban, így toluolban vagy xilolban, vagy telített, alifás szénhidrogénben, igy hexánban, heptánban vagy izooktánban, kis szénatomszámú alifás ketonban, igy acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3