195754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-5,6-dianhidro-3,4-diacil-dulcitok előállítására
3 195754 4 Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű - mely képletben R és R* jelentése egymástól függetlenül adott esetben karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoil-csoport; a hexit-váz konfigurációja a dulcitéval egyező - vegyületek előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek jelentős citosztatikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletü vegyületek részben a 2.557.033 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból, részben az 51.476 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek, mely leírások szerint a fenti (I) általános képletű vegyületek a (II) képletü 1,2-5,6-dianhidro-dulcit acilezésével állíthatók elő. A fenti leírásokban ismertetett eljárás részleteit az alábbi referencia példákban ismertetjük. 1. referencia példa (DOS-2.557.033-ban leírt eljárás szerint 100 ml-es keverővei, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba 1,40 g (10 mmöl) 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot bemérünk és 60 ml vízmentes benzollal 10 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 2,8 ml (20 mmól) vízmentes trietilamint és 1,47 ml (20 mmól) acetil-klorid 5 ml vízmentes benzollal készült oldatát és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kívánt trietilamin-hidrokloridot G3-as üvegszürón kiszűrjük, vízmentes benzollal jól átmossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepéroljuk, a maradék sziruphoz 15 ml abszolút étert és 5 ml abszolút metanolt adunk, lehűtjük, ekkor azonnal megindul a kristélykiválás. Az elegyet egy éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kívánt kristályokat szűrjük, metilalkoholból átkristályositjuk. 2,025 g 188%) 1,2-5,6-dianhidro-3,4-diacetil-dulcitot kapunk op. 91 °C. Rf értéke benzol-metanol 90 : 15 arányú elegyében 0,63. (Előhívás: p-nitrobenzil-piridinnel). 2. referencia példa (DOS-2.557.033-ban leirt eljárás szerint) Az 1. referencia példa szerint járunk el de acetil-klorid helyett ecetsavanhidrid 5 ml vízmentes benzollal készült oldatát adjuk az elegyhez, majd 1 őrén át szobahőmérsékleten, utána 50 °C-on 2 órán át kevertetjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vizben felvesszük, 30 ml benzollal átrázzuk, a benzolt 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulféton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék sziruphoz 15 ml abszolút étert és 5 ral abszolút metanolt adunk és lehűtjük, ekkor azonnal kristály kiválás indul meg. Az elegyet egy éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szúrjuk, metanolból átkristályositjuk. Fehér, tűs kristályok alakjában 1,65 g (71,7X1 1,2-5,6-dianhidro-3,4-diacetil-dulcitot kapunk, op: 91 °C. Rf értéke benzol-metanol 90 : 15 arányú elegyében 0,63. (Előhívó: p-nitrobenzil-piridin). 3. referencia példa (Az 51.467 sz. európai szabadalmi bejelentésben leirt eljárás szerint.) a. ) 100 ml-es keverővei, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 1,46 g (10 mmól) 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot bemérünk és 60 ml vízmentes benzollal 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 2,8 ml (20 mmól) vízmentes trietil-amint és 4,54 g (20 mmól) frissen készült ß-karbobenziloxi-propionil-kloridot 5 ml vízmentes benzolban oldva, a kapott elegyet 90 percig keverjük 50 °C-os vízfürdőn. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjuk és a kivált trietilamin-hidrokloridot G 3-as üvegszürőn kiszűrjük, vízmentes benzollal jól átmossuk. Az egyesitett szürletet kétszer 10 ml vízzel mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. A szürletet vákuumban 40° alatti vízfürdőn bepároljuk, a maradék szirupot 36 ml forró metanolban oldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük. Az oldat lehűlésekor a kristálykiválás megindul. Az elegyet egy éjjel hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, hűtött metanollal mossuk, szárítjuk. 2,13 g (40,6%) 1,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz(ß-benziloxika:rbonil-propionil)-dulcitot kapunk, mely 101-103 °C-on olvad. Rf értéke cíklohexán-etilacetát 4 : 6 arányú elegyében: 0,9. Előhívó: p-nitrobenzil-piridin. b. ) 1,6 g (3 mmól) l,2-5,6-dianhidro-3,4--bisz(ß-benziloxikarbonil-propionil)-dulcitot 150 ml vízmentes metanolban oldunk és 0,3 g EP-51.457 sz. leírás 1. példája szerint készült katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, míg a hídrogénfogyás az elméleti értéket el nem éri. Ehhez mintegy másfél óra szükséges. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó fehér kristályos anyagot éterben felszuszpendálva leszűrjük, majd éter-petroléter elegy bői átkr istályositjuk. 1,0 g (96X) l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz(ß-karboxipropioniU-dulcitot kapunk, op: 138- -139 °C. 4. referencia példa (Az 51.467 sz. európai szabadalmi bejelentésben leirt módszer szerint.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
