195732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
6 195732 7 nedvesítőszereket, viszkozitást, beállító adalékokat és színezékeket is tartalmazhatnak. A fenti gyógyászati készítményeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy a vivöanyagot melegítéssel (pl. 15 C°-iiál magasabb hőmérsékleten, előnyösen kb. -15-60 C°-on) megolvasztjuk, az ömledékben a felszívódást elősegítő anyagot és a hatóanyagot, valamint kívánt esetben a további szokásos, rektális céloki'a alkalmas gyógyászati adjuvánsokaL homogénen diszpergáljuk és az ily módon nyei’t diszperzióból rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket (pl. kúpokat, rektális kapszulákat vagy más szokásos rektális gyógyászati készítményeket) állítunk elő. A találmányunk szerinti eljárás segítségével előállított rektális adagolási formákban a hatóanyag biológiai értékesíthetősége igen magas. Ezt az alábbi teszttel igazoljuk, amelynek során ceftriaxont és az alábbi komponenseket tartalmazó kúpokat készítünk: Komponens Mennyiség, mg Ceftriaxone-dinátriumsó-lrihidrát [502.2 mg (83.7%) ceftriaxonnak felel meg] 600 600 WITEPSOL H-15 2675 1275 Kenodezoxikólsav, nát125 125 riumsó 3400 2000 A ceftriaxone biológiai értékesíthetőségét babuin-modellen határozzuk meg, standardként intravénás -adagolást alkalmazunk. Az intravénás adagoláshoz a babuin-majmokat intramuszkulárisan beadott ketamin-hidrokloriddal (5-10 mg/kg) szedáljuk. A 0. időpontban vérmintát veszünk, majd a mancs hátsó részének felső saphena vénájába 1 ml ceftriaxone-injekciót fecskendezünk. A teszt-vegyület rektális beadása előtt a majmokat 24 órán át éheztetjük. A 0. időpontban vérmintát veszünk, majd a fenti összetételű kúpot a végbélbe üvegrúd segítségével benyomjuk. A kúp kilökődésének vagy kiszivárgásénak megakadályozása céljából a végbélnyílást kb. 20 percre letapasztjuk. A plazma ceftriaxone-koncentrációját a következőképpen határozzuk meg: A 0. időpontban (a teszt-vegyület beadása előtt), valamint a beadagolás után 5, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 600, 720 és 1440 perccel vérmintát veszünk. A vérmintát a femoralis terület vénáiból heparinizált fecskendővel vesszük. Heparinizált centrifuga csövekbe 1-1 ml vérmintát helyezünk és 30 mp-ig centrifugáljuk. A plazmát elválasztjuk és cenftriaxon koncentrációjának meghatározásáig -20 C°-on fagyasztjuk. A plazmamintákat acetonitrillel fehérjementesitjük és az antibiotikum-szintet agar-lemezeken mikrobiológiai assay' segítségével meghatározzuk; mikroorganizmusként E. coli 1346 törzset alkalmazunk. A plazma-koncentrációt az antibiotikum-szint alaj^ján számítjuk ki és az idő függvényében grafikusan ábrázoljuk (rektális és intravénás görbét egyaránt felveszünk). A görbe alatti területet (AUC) kiszámítjuk és a százalékos biológiai értékesíthetőséget az alábbi egyenlet segítségével állapítjuk meg: (AUC rektális) (intravénás dózis)----------:-------------- x -------------------------------- x 100 (AUC intravénás) (rektális dózis) A teszthez alkalmazott, hatóanyag/felszívódást elősegítő anyag = 4:1 aránynak megfelelő kúpokkal az alábbi értékeket kapjuk: Átlagos csúcsplazmaszint (APPL) C«a* = = 75,S ± 19,6 (ug)ml; átlagos biológiai értékesíthetőség (AB) = = 68,5 ± 6,6 %. A fenti eljárás segítségével hatóanyagként carumonamot, piperacillint, cefamandolt, cefazolint és mezlocillint tartalmazó kúpokat készítünk. A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat Beta- laktám antibiotikum AP PL C max (ug)ml AB,% Carumonam 5.6 47.0 Piperacilin 1.2 27.0 Cefamandole 22 100.0 Cefazolin 42 55.0 Mezlocillin 3 43.0 Megjegyezzük, hogy a carumonam, mezlocillin és piperacillin esetében kapott alacsony Cmx szint hosszabb késleltetett hatóanyagleadásra utal és az alacsony Cma* szint ellenére fokozott biológiai értékesíthetőséget biztosít. Összehasonlító vizsgálati jelentés Az előzőekben ismertetett módszerrel kapott további eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
