195731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil N-(hiroxi-etil)-nikotinamido-nitrát készítmények előállítására
2 195731 3 A találmány tárgya eljárás stabil nikorandil (/N-(2-hidroxi-etil)-nikotinamido-nitrát (észter)/ készítmények előállítására, melyek a gyógyászatban használhatók. Közelebbről a találmány tárgya eljárás olyan stabil nikorandil készítmények előállítására, amelyek finoman eloszlatott cukrot és/vagy por formájú szerves savat tartalmaznak segédanyagként. A gyógyszerek stabilitása különböző faktoroktól, például a hőmérséklettől, nedvességtartalomtól, fénytől és oxigéntől függ. Korábban már számos módszert javasoltak stabil gyógyszerkészítmények előállítására. A találmányunk szerinti stabil készítmény formájában előállított nikorandil készítmény koronáriás értágító hatású és koronáriás érszűkületet megakadályozó hatású és az angina pectoris különböző típusainak kezelésére alkalmas úgy, hogy a kardiovaszkuláris keringés dinamizmusára és a kardiális funkcióra minimális hatással van (japán 17463/ /1983 Kokuku és japán 9323/1978 számú bejelentés). Azonban a nikorandil készítmények a tablettakészités közben alkalmazott préselő eljárások során alkalmazott összenyomóerő hatására nem stabilak és a készítményben az idő előrehaladtával a hatóanyag csökken. Ennek a problémának az elkerülésére a nikorandil kristályt sztearil-alkohollal vagy egyéb bevonószerekkel szokták bevonni (145659/1982 számú japán szabadalmi bejelentés). A nikorandil készítmények elég stabilak száraz állapotban de nedves körülmények között instabilak és ezért az előállításuk és tárolásuk során figyelmet kell arra fordítani, hogy a nedvességgel való közvetlen érintkezésüket megelőzzük. Például teljesen nedvességtaszító csomagolásba kell őket helyezni, amely eléggé drága. A találmány szerinti eljárás kidolgozása során számos kísérletet végeztünk, hogy eljárást dolgozzunk ki nikorandil készítmények előállítására, amelyek nyomás és nedvességei szemben stabilak. Ennek eredményeképpen azt találtuk, hogy ha segédanyagként finom eloszlású cukrot alkalmazunk, akkor a nikorandil készítmény összenyomó erő hatásával szembeni stabilitása jelentősen megnő és a nedvességállósága is némiképpen javul. A találmány kidolgozása sorén azt is felfedeztük, hogy amennyiben segédanyagként egy bizonyos típusú szerves savat alkalmazunk, a nikorandil készítmény nedvességgel szembeni stabilitása jelentősen megnő és ez akkor is fennáll, amikor tablettává préseljük. Továbbá azt is találtuk, hogy a nyomóerővel és a nedvességgel szembeni stabilitás jelentősen megnő akkor, hogyha segédanyagként finoman eloszlatott cukrot és egy bizonyos típusú szerves savat alkalmazunk. A találmányt a fenti felismerések alapján dolgoztuk ki. Az 1. ábra szerinti grafikon a 10. példa szerint előállított, a nikorandil hatóanyagot fokozatosan kibocsátó többrétegű tabletta (—•-), az összehasonlító példa szerinti szokványos tabletta (- t>—) és a 11. példa szerinti, a nikorandilt fokozatosan kibocsátó tabletta (•—•—) kioldódási profilját mutatja. A 2. ábra a vadászkopók plazmájában a nikorandil szint változását mutatja a 10. példa szerinti, a nikorandil hatóanyagot fokozatosan kibocsátó többrétegű tabletta az összehasonlító példa szerinti szokványos tabletta esetón. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható cukrok például a mannit, laktóz, szacharóz, glükóz, fruktóz, galaktóz, maltóz és bármely egyéb cukor, amely élelmiszerek és gyógyszerek készítéséhez általánosan alkalmazható. Ezeket a cukrokat finoman eloszlatott formában alkalmazzuk és különösen jó eredményeket érhetünk el, hogyha az átlagos szemcseméretük nem haladja meg a 10 pm-t. örlógépként például sugármalmot alkalmazhatunk. A finomeloszlású cukrot megfelelő módszerrel, például nedves granulációs eljárással granulálhatjuk majd a hatóanyaggal összekeverjük. Az összekeverendő cukornak az arányát a végtermek tablettában lévő hatóanyagmennyisége és a préselési nyomás alapján határozhatjuk meg. A cukor kívánt stabilizáló hatása akkor érhető el, hogyha mennyisége abban az intervallumban van, amit szokásosan alkalmazhatunk, ha gyógyászati készítményekben segédanyagokként használjuk. A találmány szerint előállított tabletta megfelelő mennyiségű szétesést elősegítő szert, kötőanyagot és sikositó anyagokat tartalmazhat. A szerves savak közül a kétértékű szerves savak fejtenek ki különösen jó stabilizáló hatást, például a fumársav, oxálsav, szalicilsav, borkösav és glutársav. A nikorandilt és egy gyógyászati hordozóanyagot, például egy segédanyagot, szétesést elősegítő anyagot, síkositó szert, színezőanyagot vagy kötőanyagot tartalmazó készítményt legalább egy savval keverjük össze a következők közül: fumársav, oxálsav, szalicilsav, borkősav és glutársav, majd a kapott keveréket a kívánt dózisformává készítjük ki, például tablettává, kapszulává, granulátummá vagy kúp készítménnyé alakitjuk szokványos módszerek segítségével. A szerves sav részaránya a készítményben jelenlévő hatóanyag mennyiségétől és előállításának módjától függ, de a szerves sav kivánt stabilizáló hatása akkor érhető el, hogyha a készítmény teljes tömegére számítva legalább 0,1 tömeg%-ban van jelen, A nyomóerőnek és a nedvességnek igen ellenálló nikorandil készítményt úgy állíthatunk elő, hogy készítéséhez finomeloszlású cukrot és egy vagy több, fentiekben említett szerves savat használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
