195730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxo-11-dezoxi-9,11-imino[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén-oxi]-(9S) eritromicint tartalmazó perorális, szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
6 195730 7 Hiányban a hatóanyagot szabaddá teszi. A találmány szerinti eljárással készített termékek egyik példájaként mutatja az 5. táblázat a plazmaszint GAT-értékeit. az 1. példa szerint előállított tabletták beadása után. 5. Táblázat A plazmaszint GAT értékei (kerekített) 500 mg AS-E 136 hatóanyagnak tablettaként 10 való orális beadása után, 12 kísérleti személyen. Kísérleti személyek GAT értékek, alkalmazás után 24 óráig (Mm/ml-h)-1000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 2600 1900 3800 1900 2100 2800 1500 1000 2800 2600 2600 3800 Bázikus segédanyagokként szolgálhatnak, magukban vagy egymással való kombinációkban, a magnézium és a kalcium oxidjai, hidroxidjai vagy karbonátjai, igy a magnézium-oxid, magnézium-hidroxid, magnézium-karboriát, magnézium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, kálcium-karbonát, magnézium-alumínium-hidroxid, magnézium-aluminát, vagy a nátrium és a kálium karbonátjai, hidrogén-karbonátjai vagy hidroxidjai, így a nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy akár erősen bázikus alkálifém sók is, így például a trinátrium-foszfát. Előnyös bázikus segédanyag a magnézium-karbonát, magnézium-oxid és a nátrium-karbonát. A hatóanyagot és a bázikus segédanyagot úgy keverjük össze, hogy 1 mól hatóanyagra legalább 2 grammekvivalensnyi bázikus segédanyag jusson. A bázikus segédanyag legnagyobb mennyiségét a kapott gyógyszerkészítmény nagysága és/vagy a bázikus segédanyag fiziológiai elviselhetősége korlátozza. Térfogatára nézve nagy gyógyszerkészítményt nehéz alkalmazni. Általában a bázikus segédanyag mennyiségének felső határa 200 grammekvivalens. A hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz való előnyös aránya= = 1 gramm-mól hatóanyag: 15-50 grammekvivalensnyi bázikus segédanyag. Gyomornedvellenálló lakként szerepelhet előnyösen a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, a metakrilsav és a metakrilsav-metilész-35 40 45 50 55 60 65 tér kopolimerjei (Eudragit L,R) és Eudragit Sm), a cellulóz-acetát-ftalát, ezeknek a lakkoknak az elegyei, és mindazok a lakkok, amelyek 5,5-G,8 pli-tartományban feloldódnak. A lakk mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a megfelelő lakkal bevont gyógyszerkészítmények fél óra-két óra hosszat ellenálljanak a gyomornedvnek, a kisebb részecskék, például a granulátumok és a labdacsok legalább fél óra hosszat, míg a nagyobb tabletták két óra hosszat. Gyomornedvnek ellenálló azt jelenti, hogy ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagfelszabadulási vizsgálatok során, mesterséges gyomornedvben, a megadott idő alatt hatóanyagot gyakorlatilag nem bocsátanak ki. A szétesést elősegítő anyag hozzáadása a gyógyszerkészítményhez, főleg a térfogatra nézve nagy gyógyszerkészítményeknél, a bázikus segédanyaggal ellátott hatóanyag gyors felszabadulását okozza, és ezáltal biztosítja a gyors reszorpciót és hatást. A szétesést elősegítő anyag biztosítja például a tablettáknál a gyors bomlást a granulátumszemcsekben. Ezáltal a gyógyszermassza felülete megnő, a bázikus segédanyag elegendő ideig védi a savval szemben labilis hatóanyagot, amely idő alatt a hatóanyag reszorbeálódik. A szétesét elősegítő anyag mennyiségét aktivitásától függően úgy választjuk meg, hogy a gyógyszerkészítmény magja, például a tablettamag egy órán belül, előnyösen fél órán belül essen szét. Szétesést elősegítő anyagként az erre a célra szokásos segédanyagokat használhatjuk, igy keményítőt, Croscarmelose-Nátriumot (AC-DT-S0L<R>), nátrium-keményítő-glikolátot vagy Crospovidonet, magában vagy egymással való kombinációban. Minden találmány szerinti gyógyszerkészítménynél fontos, hogy a 7-es pH-értékig érzékeny hatóanyag a bázikus segédanyaggal mindig jól definiált vegyül'etet képezzen. Ezt a két komp’onens alapos összekeverésével, és például az elegynek adott esetben további segédanyagok hozzáadása után, tablettákká préselésével érjük el. További segédanyagokként főleg a fenti, szétesést elősegítő anyagokat, de más szokásos segédanyagot, így polivinil-pirrolidont, vagy síkosítószert, igy magnézium-szteai'átot is használunk. A tablettázandó keveréket megnedvesítjük, granuláljuk, a megszáritqtt gi-anulátumot tablettákká préseljük. A kész tablettát a találmány szerinti módon a fenti, gyomornedvellenálló lakkal vonjuk be, például úgy, hogy a tablettákra a megfelelő lakkoldatot ráporlasztjuk. További eljárási lehetőség abban áll, hogy a hatóanyagnak és a bázikus segédanyagnak az eiegyét ragasztóval, így polivinil-pirrolidonnal látjuk el, és ezt az elegyc-t végül labdacs-kezdő magra .felragasztjuk'. Labdacs-kezdő magként például cukorgolyócskák szolgálnak; a hatóanyagból, bázikus segédanyagból és a ragasztóból álló szuszpenziót a labdacs-kezdő magokra ráporlasztjuk. A fenti elegyből való labdacsképzésre 5
