195728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil szuszpenziók készítésére alkalmas szárazanyagok előállítására
4 195728 5 tályszerkezetú As koncentrációjú hatóanyagot homogén módon »1 lehet osztani. A szóban forgó »euezpensióa kózeg küiónós előnye, hogy * kapott azuezpenziókat liofilizálni lehet és eszel az esetleg még meglévő problémákat, vagyis pl. a stabilitási problémát minimális mértékűre lehet csökkenteni. A liofilizálést például úgy végezzük, hogy az előállított szuszpensióból egy meghatározott meny* nyiséget megfelelő edényekbe, Így ampullákba, mint például úvegból készült elér«»ampullákba (vials) töltünk ée az így töltött ampullák tartalmát előbb kb. -40 °C hőmérsékleten megfagyasztjuk, majd 0,2-0,6 mbar nyomás alatt és kb. 25-35 “C végső hőmérsékleten liofíllxáljuk. Szuszpenzió formájában, Így például injekciós célokra történő felhasználás előtt, az így kapott ssaras anyagot valamilyen fiziológiát oldatban, Így például élettani konyhasóoldatban, vagy valamilyen fiziológiai cukeroldatban, mint pl. glükózoldatban, illetve desztillált vízben újra szuszpendáljuk. Rövid ideig tartó rázogatásaal újból egy homogén szuszpenziót kapunk, amely a benne levő foczfölipid miatt nem tapad az edény falához és Így azt a fecskendővel könnyen és teljes mennyiségben ki lehet szívni az edényből. Meglepő, hogy első ízben sikerült liofilizátáa utján olyan szárazanyagokat és ezekből ismét olyan ssuszpenziökat előállítani, melyek 4-lúdrojd-4-androaztén-3,17-dlont, vagy 4- -acil-oxi-4-adrosztén-3,17-dionokat tartalmaznak, fizikailag stabilok és tnjekciős célokra il alkalmasak. Így a stabil ssuszpenziökat, különösen a 4-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont vagy 4-acü-o»-4-androMtén-3,17-dionokat, de előnyösen a 4-hidroxi-4-androsztén-3,17- -diont tartalmazókat úgynevezett .ready for use* készítmények gyanánt lehet alkalmazni. Az orálisan vagy injekciós úton alkalmazható szuszpenziókat - a szükség szerint - a galenusi gyógyszerkészítés során szokásosan alkalmazott segéd anyagokkal, hordozóanyagokkal és/vagy is javító szerekkel és/ /vagy konzerválószerekkel és/vagy antioxidénsokkal együtt orálisan vagy parenterálisan lehet beadni. A szárazanyagok, továbbá a belőlük visszaalakítható és orális beadásra, illetve még injekciós beadásra is alkalmas szuszpenziók előállításánál 10-1000 mg, előnyösen 50- -250 mg (I) általános képletű hatóanyagot használhatunk. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy valamilyen 2-12 szénatomot tartalmazó acilcsoport-Acilc&opartként a azteroidkémiában szokásos acilcsoportok Jönnek tekintetbe, különösen kiemeljük az acetücsoporlot, a heptanoilcsoportot és a bcnzoilcsoportot. . Az (I) általános képlctü hatóanyagot előnyösen mik róni iáit formában alkalmazzuk. Amennyiben a hatóanyagot mikronizált formában használjuk, úgy a réazecskék mérete 2-20 um, az előnyös átlagos szemcseméret azonban 3 um és 6 um között van. A hatóanyag mikronizilását egy ultrahang-de»integrátorral (így pl. Branson Sonifier) végezzük és inaga az eljárás ismert (Usd: J. Pharm. Sc». S3 (91 1040-45. Old. (1965)). A találmány tárgyához tartoznak még ennélfogva a mikronizált formában levő (1) általános képlet ű hatóanyagok is, melyek szemcseméreti, 2-20 um, és a szemcsék átlagos nagyságú előnyösen 3-8 um közötti. Az (I) általános képletű vegyülitek már ismertek. Az Endocrinology 100 (1977) 1884- -1695. irodalmi helyen és a 4,2 35,893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ezeket a vcgyületeket aromatázgátlóként Írják le, melyek az emberi placentamikroazötuán gátolják a 4-androeztén-3,l?-dion öeetrogánekké történő átalakulását. A szóban forgó vegyületek patkányokon gátolni tudják az ösztrogéiurktól függő emlődaganatok kifejlődését. Ezen túlmenően a 3.339.295 számú német szövetségi köztévaaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírják az (I) általános képletű vegyületek alkalmazását a prosztatahiperplázta megelőzéseire és gyógyítására. Az alábbi példák a találmány közelebbi megmagyarázására szolgálnak, de a találmány oltalmi körét a példák nem korlátozzák. 1. példa A porampulla (vjal) összetétele: 4-hidroxi-4-»nd»-os7.tén-3,17-dio»i, raikronizálva 250 mg Epikuron 170* 5 mg Epikuron 200* 45 mg Carbow&x 4000" ISO mg Thiomeraat 0.05 mg Az előállítási műveleteket nitrogéngáz alatt és mikióbaellene* körülmények között végezzük- 6.407 g szúrt és sterilizált szuszpendélóközegbe (17,0 tag Epikuron 170*, 152,5 mg Epikuron 200*, 509,5 mg Polietilénglikol 4000*1 847,5 mg steril, mikronizált 4- ~hídroJCi-4-androsztén-3,l7-diont belekeverünk és ezuszpendálunk. A szuszpenziöhoz hozzákeverünk 2,746 g sterilre szűrt Thlomersal-oldatot ( 0,170 mg Thioraersal*). Ezután a szusz penzió pll-ját kb. 1 csepp sterilre szűrt 0,1 ti nátrlum-hidroxid-oldat hozzáadásával 5,0 és 6/1 közötti értékre beállítjuk, majd a szuszpenziót egy ultrahang-dczintegrátorral keltett ultrahanggal homogenizáljuk fdt-zogglotneráljufcl. Ezt követően a szuazpetizlól 2,SS g-os adagokban C ml térfogatú száradna puliikba töltjük. A szárazampuilákba adagolt szuszpenziút el&azör egy liofilizáló készülékben -40 »C-on megfagyaszt juk , majd ezt követően 0,4 mbar nyo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
