195670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteriod [2,3-d] izoxazolok előállítására
1 195 670 2 képletnek megfelelő — ahol R jelentése a már megadotl-2- /hidroxi-meti!én/-3-oxo-sz.teroidok piridines oldatát hidroxil-amin-hidroklorid vizes oldatával előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez vizes sósav-oldatot és kloroformot adunk, a heterogén reakcióelegyet 20-50 °C közötti hőmérsékleten 30-60 percig kevertetjük, és a szteroid [2,3-dj izoxazolokat a kloroformos oldatból izoláljuk. A találmány szerinti eljárás igen nagy' előnye továbbá, hogy lehetővé teszi az /!/ általános képletű szteroid [2,3—d] izoxazolok előállítását a /Hl/ általános képletű 3- oxo-szteroidokbóI — mely képletben R jelentése a már megadott - a /II/ általános képletű 2-/hidroxi-mctilén/-3-oxo-szteroidok izolálása nélkül is, az ismert eljárásoknál lényegesen magasabb összkitermeléssel. A találmány szerinti eljárás előnyeit a 3.135,743 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz képest a 17a-etini!-170-hidroxi-androszt-4-én[2,3-d] izoxazol példáján összehasonlításban az alábbiakban mutatjuk be.: Az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a /III/ általános képletben tartozó 17a-ctinil-tcsztoszteron piridines oldatát nátririum-etilát jelenlétében etil forrnia ttal reagáltatják 42 órán át szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntik, és a vizes lúgos oldatot jégecettcl savanyítják. A kiváló ragacsos, nyúlós terméket szeparálják, éterben oldják. Az éteres oldatból a 17or-etinil-2-/bidroxi-metilén/-tesztoszteront kálium-hidroxid vizes oldatával extrahálják, majd a vizes-kálium-hidroxidos oldatot 5 °C-ra lehűtik és sósavval közömbösítik. A szilárdan kivált terméket szűrik, majd vákuumban 60 °C-on foszforpentoxiddal szárítják. A nyers 17a-etinil-2-/hidroxi-metilén/-tesztosztcront 87,2%-os kitermeléssel nyerik. A fenti terméket ccetsavas oldatban, hidroxil-amin-acetáttal reagáltatják, melyet in situ képeznek hidroxil-amin-hidrokloridból és vízmentes nátrium-acetatból. A reakcióelegyet 1,5 órán át gőzfürdőn melegítik, majd az ecetsavat vákuumban ledesztillálják. A desztillációs maradékot éterben felveszik. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossák, és szárítás után vákuumban szárazra párolják. A maradékot éterrel eldörzsölik, szűrik, hexánnal mossák. Ily módon a nyers 17a-etilin-170-hidroxi-androszt4-én[23-d]izoxazolt 54,8%-os kitermeléssel nyerik. Acetonból történő átkristályosítás után /melynek kitermelését nem közük/ adják meg a tennék fizikai állandóit. A fenti eljárással tehát a nyers 17a-etinil-I7(3-hidroxi-androszt-4-én[2,3 -dj izoxazol, a 17a-etinil-tesztoszteronra vonatkoztatva maximálisan 47,2% összkitermeléssel állítható elő. A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítást módja szerint a /líf/ általános képletbe tartozó 17a-etinil-tesztoszteront piridinben nátrium-metilát jelenlétében etilfonniáttal 4 órán át keverés közben kondenzáljuk, majd hűtés közben hidroxil-anún-hidroklorid vizes-sósavval készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. 5-15 percig 20-30 °C-on való keverés után az elegyet vizes sósavval kezeljük, miközben a belső hőmérséklet 48-52 °C-ra emelkedik. A sósav beadagolás után a reakcióelegyhez kloroformot adunk, az elegyet 30 percig 48-50 °C-on keverjük, azután szobahőfokon a kloroformos fázist elválasztjuk, majd semlegesre mosás után szilikagélen átszűrjük és vákuumban bcpároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, és a 17a-etinil-17j3-hidroxi-androszl-4-én(2.3 —d[-izoxazolt az 17e-etinil- tesz toszteronra vonatkoztatva 75-80%-os kitermeléssel nyerjük. A találmányunk szerinti eljárás össz-nyeredéke, tehát mintegy 28—33%-ka! jobb a fent ismertetett eljárásé mii. Előnye továbbá, hogy egyszerűbb, iparilag könnyért kivitelezhető, nem teszi szükségessé a 2-/hidroxi-metilén -3-oxo-s/.tcroidok izolálását, kevesebb műveletet igényei, és egyetlen berendezésben megvalósítható. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. /. példa / 7a.-ctinil-l 7ßhidn>xi-uiidrosz(-4-én [2.3-tí] izoxazol 13.61 g 17a-etinii-2ihidro.':i-meíilén/-tesztoszteroní, szobahőmérsékleten 54,4 ml 80 térfogat %-os vizes piridinben oldunk, majd hozzáadjuk 3,06 g hidroxil-amin-hidroklorid 6 ml vízzel készült oldatát. A rekacióeiegyet további 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 500 ml 1,5 N sósav-oldatra öntjük. A keverést szobahőmérsékleten további 90 percig folytatjuk, majd a kapott szilárd, fehér anyagot szüljük, semlegesre mossuk, vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Kitennelés: 13,11 g .97,2%/ cím szerinti vegyülct. Op.: 224-226 °C / metanol/ Elemanalízis a C2 2 lU 7N02 összegképletre számítva: számítót!'!: C 78 30: 11 8.07; N4.15: 0 0.48* 2. példa 17a-metil-l 7&-hidroxi-undroszt-4nn[2,3~d\ izoxazol 6,6 g 2-/hidroxí-metilén/-17«-meti!-teszíoszteront 32,6 ml 80 térfogat %-os vizes piridinben szuszpendáltink. majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,53 g hidroxii-aitiin-hidroklorid 3 ml vízzel készült oldatát. A reakció elegyet szobahőfokon 5 percig keverjük, majd 62.4 mi 6 N sósav-oldatot és 66 ml kloroformot adunk hozzá, úgy, hogy a hőmérséklet 47—50 °C között legyen. A heterogén reakcióelegyet további 30 percig ezen a hőfokon keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjúk.A szerves fá zist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 15 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás és szűrés után, a szűrletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kitermelés:6,4 g /98% / cím szerinti vegyidet. Op.: 176—179 °C /etilacetát/ Elemanalízis a C21H2*N02összegképletre számítva, számított %: C 77,02; H 8,93’; N4,28; 0 9.77; talált %: C 77,10; 118,81; N4.30: 0 9.68. 3. példa I7a-etinil-17ß-hiclroxi-androszt-4-en[2,3- J] izoxazol 125 g 1 la-cIind-teszfőszteron 500 ml piridinaei ki szült szuszpen/iójához nitrogénatmoszférában 44,30 « szilárd náttium-me.tilátot adunk. A szuszpenzióhoz egy óra alatt keverés közben 192,5 ml etilfonniátot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet további 4 órán keverjük Ezután hűtés közben 30,58 g hidroxil-amin-hidroldoriá 164 ml 5 N vizes sósavval készített oldatát adjuk hozza úgy, hogy a hőmérséklet 20-30 °C között legyen. A reakcióelegyet további 5-15 percig ezen a hőtokon kéve: jük, majd hozzáadunk 1250 ml 6n vizes sósav-oldatot. 5 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 65
