195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 kapott csapadékot szűrjük és n-hexánnal mossuk, így a kívánt terméket (580 mg) kapjuk. 9. kísérleti példa Tere - Butil- 7 ß- amitio-3-(4-karbamoiI-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát-bromid-hidrokloríd 1(26) képletű vegyüld/ előállítása A 8. kísérleti példa szerint előállított vegyülctet (570 mg) feloldjuk N,N-dimctil-formamidban (10 ml), a kapott oldathoz -25 °C hőmérsékleten hozzáadunk foszfor-trikloridot (500 pl) és 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez dictil-ctert (50 ml) adunk, hogy a kiváló olajat felvegyük, majd dietil-étcrrel mossuk és a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így a kívánt terméket (164 mg) kapjuk. 10. kísérleti példa 1 ß- Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metiI-3- -cefem-4-karboxilát /(27) képletű vegyület/ előállítása. A 9. kísérleti példa szerint előállított vegyülethez (150 mg) hangyasavat (1,5 ml) és tömény sósav-oldatot (0,15 ml) adunk jéghűtés közben, majd a reakcióclegyet 4 órán át keverjük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk jeges vízben (5 ml) és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kapott terméket fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: víz) tisztítjuk, így a kívánt terméket (60 mg) kapjuk. 11 11. kísérleti példa p- Metoxi-benzil- 7 j3-(fenil-acetamido)-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem- 4 - karboxilát-jodid /(28) képletű vegyüld/ előállítása. p- Metoxi-benzil- 7 0-(fenil-acetamido)-3-(klór-metil)-3-cefem4-karboxüátot (980 mg) acetonban (20 ml) szuszpendálunk és a kapott szuszpenzióhoz nátrium-jodidot (362 mg) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz 4- -karbamoil-kinuklidint (313 mg) adunk jéghűtés közben és a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, dietil-étert (70 ml) adunk a 12. kísérleti példa p- Metoxi-benzil- 7 /3-formamido-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4- karboxilát - jodid /(29) képletű vegyüld/ előállítása. p- Metoxi-benzil- 7 j3-fonnamido-3-(jód-mctil) -3- -cefcm4-karboxilál (9,3 g) etil-acctátos oldatához (465 ml) 1 óra alatt keverés és jéghűtés közben 4-karbamoil-kinuklidin-(2,94 g) metanol és ctil-acctát 1:4 térf/térf arányú elegyében készített oldatát csepegtetjük. A reakcióclcgyet 30 percig keverjük, a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal, majd diizopropil-éterrel mossuk és így a kívánt terméket (12,0 g) kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780 NMR spektrum (S, D20-accton-d6): 1,9-2,4 (in), 3,50 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,16 (1H, d, J=1 5 Hz), 4,54 (1H, d, J4 5Hz), 5,24 (2H, m), 5,78 (1H, d, J =5 Hz), 6,87 (211, d, J=10 Hz), 7,33 (2H, d, J40 Hz). 13. kísérleti példa 7 ß- Formamido-3-(4-karbamoil-l-kinuklidino-metil-3-cefem4-karboxilát /(30) képletű vegyüld/ előállítása. A 12. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (11.8 g) feloldjuk jéggel hűtött hangyasavban (50 ml), majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet acetonban (100 ml) csepegtetjük. A kapott reakcióelegyhez diizopropil-étert (200 ml) csepegtetünk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal mossuk. Az így kapott csapadékot feloldjuk dimetÜ-formamiilban (30 ml). A kapott oldatot acetonhoz (150 ml) csepegtetjük. Az így kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal és diizopropil-éterrel mossuk. Ezután a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így a kívánt terméket (6,66 g) kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770 NMR spektrum (6, D20): 2,30 (6H, m), 3,2-5,0 (m), 5,39 (1H, d, J=6 Hz), 5,89 (111, d, J=6 Hz), 8,35 (1H, s). 2 színidhez. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, így a kívánt termeket (500 mg) kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40
