195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 18. példa 7 ß-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-meto- xi-imino-acetainido]- 3 -(4-karbamoil- 1- kinuklidinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát 1(7) képletű vegyület/ előállítása. 2-(5- Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-metoxi-imino-ecetsav (46 mg), 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrát (35 mg), N,N’-diciklohexil-karbodiimid (52 mg) és N, N- dimetil-formamid (1 ml) ele.gyét 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelcgyet szűrjük és a szűrletet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldatot hozzáadjuk 7 /3-amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-m.etil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (100 mg), N,N - dimetil-formamid (2 ml) és N,N-dimetil-anilin (72 /al) jéggel hűtött oldatához. A kapott reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és a szűrletet dietil-éterbe (100 ml) csepegtetjük keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A mosott csapadékhoz vizet (10 ml) adunk és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A kapott szűrletet fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a kívánt terméket (3 mg) kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1775 NMR spektrum (5, D20): 2,30 (6H, m), 3,1-4,0 (m), 4,16 (3H, s), 5,43 (lH,d, J=6 Hz), 5,97 (1H, d, J=6 Hz). 19. példa 7 ß- [(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)- 2 -metoxi-imino-acetamido]- 3 -(4-karbamoil-l-kinuklidinio)metil-3-cefem-4-karboxilát /(7) képletű vegyület/ előállítása. 7 ß -Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3- -cefem-4-karbonsav-hidrokloridot (2 g) feloldunk acetonitríl/víz (1:1) elegyében (40 ml) és a kapott oldathoz trietil-amint (2,08 ml) adunk. A kapott oldatot jéggel hűtjük és hozzáadunk 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol- 3- il)-(Z)-2-metoxi-imino-acctil-kloridot (2,55 g), majd a reakcióelegyet 50 percig keverjük, Az így kapott reakcióelegyet etanolhoz (200 ml) adjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanollal és izopropil-éterrel mossuk, így a kívánt terméket (450 mg) kapjuk. A kapott tennék infravörös abszorpciós spektruma és NMR-spektruma azonos a 18. példa szerinti vegyület megfelelő adataival. A következő táblázatban megadott 20-28. számú vegyületeket a 18. és 19. példában leírtak szerint állítjuk elő. Szabadalmi igénypontok t. Eljárás (I) általános képletű vegyületek a képletben Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom, Rí jelentése rövid szénláncú alkil vagy alkinilcsoport vagy karboxil-vagy karbamoil- vagy ciklopropilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke 1 vagy 2 - azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Y és Rí jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom —, amely vegyületben az aminocsoport vagy karboxilcsoport védőcsoporttal védett, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben n és R2 jelentése a már megadott - reagáltatjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk, b) egy (IV) áltatános képletű vegyületet — a képletben n és R2 jelentése a már megadott -, amely vegyületben a -COO "-csoport védőcsoporttal védett, egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és R, jelentése a már megadott — amely vegyületben az aminocsoport védőcsoporttal védett vagy a vegyületnek a karboxilcsoporton képzett rcakcióképes számi azé kával reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk. Elsőbbsége: 1986. 01. 13. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom, Rí jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkinilcsoport, vagy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. R2 jelentése hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke I vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y és R, jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom —, ■ amely vegyületben az aminocsoport vagy a karboxjlcsoport védőcsoporttal védett, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben n és R2 jelentése a már megadott reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk. Elsőbbsége: 1985. 01. 14. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése nitrogénatom, R! jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése karbamoilcsoport, n értéke 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vagyületet - a képletben R2 jelentése a már megadott —, amely vegyületben a -COO “csoport védőcsoporttal védett, egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és R, jelentése a már megadott amely vegyületben az aminocsoport védőcsoporttal védett, vagy a vegyületnek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk. Elsőbbsége: 1985. 04. 11. 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése CH-csoport vagy' nitrogénatom, R) jelentése rövid szénláncú alkil- vagy atkinilcsoporli vagy karboxil - vagy karbamoil vagy ciklopropil-j csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcso-! port, ! R2 jelentése hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet a képletben n és R2 jelentése a már megadott —, amely vegyületben a -COO "-csoport védőcsoporttal védett, egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Y és R] jelentése a már megadott —, amely vegyületben az aminocsoport 2 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
