195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 663 thesis, Springer-Verlag, 1984. E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides Vol. 2, Academic Press, 1980. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag egységes D- illetve L- alakjait úgy állítjuk elő, hogy a diasztereomer-elegyet például Merck, DuPont vagy Whatmann nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon elválasztjuk. A tiszta D- illetve L-alakot (előnyösen a D-alakot) úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű racém aminosav előállításának 2. lépésében például dehidroabietil-áminnal, fenil-etil-aminnal vagy kámforszulfonsawal kémiai racemátelválasztást vagy az N-acetil-aminosav-származékon, például szubtilizinnel, penicillin-acilázzal vagy sertésvese-acilázzal racemátelválasztást hajtunk végre, majd a kapott sztereokémiailag egységes D- illetve L- alakú (II) általános képletű vegyületet a megadott módon tovább alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületet — képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - csak részben ismertek. A (II) általános képletű vegyÖleteket - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott — az irodalomból ismert eljárásokkal, így a b) reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. A reakcióban a (II) általános képletű vegyületek előállításánál a legfontosabb kulcsvegyületek a (VI) általános képletű vegyületek. A képletekben R1 jelentése a már megadott és R17 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. Az észtereknek diizobutil-alumínium—hídriddel (Difi AL) és nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel (Red-Al) az alkoholokká való redukciója (1. lépés) az irodalomból ismert. E. Winterfeld, Synthesis 1975, 617; A.E.G. Miller és mtsai, J. Org. Chem. 24, 627 (1959). A primer alkoholoknak mangán (IV)-oxiddal vagy piridinium-klór-kromáttal az aldehiddé (2. lépés) való oxidációja szintén az irodalomból ismert: Methoden der Organischen Chemie, Houbcn-Weyl, Bd. 4/1 b; G. Piancatelli és mtsai, Synthesis 1982, 245. Az új (Ilb) általános képletű aminosavakat — a képletben R1 jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy az aldehidet nátrium-cianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatjuk az irodalomból ismert éljárás (E. Ware, Chemical Reviews 46, 403 (1950) szerint (3. lépés), vagy 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, 48%-os hidrogén-bromid-oldattal, bárium-hidroxid-oldattal vagy lítium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk (4. lépés). A következőkben példaként bemutatjuk néhány új (II) általános képletű aminosav illetve ezek előtermékeinek az előállítását. A képletekben R1 és R17 jelentése a már megadott. 1) Kinolil, izokinolil- és kinoxalil-glicin-számiazékok előállítása | Ezeknek a benzollal kondenzált gyűrűrendszereknek a szintéziséhez kinolin-, izokinolin- és kinoxalil-karbonsav-származékokat használunk. A helyettesített kinoxalin-karbonsav-származékokat például a c) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (G.W.H. Cheesman és mtsai, Quinoxaline Chemistry, Advances in Heterocyclic Chemistry, 22. kötet 367, Academic Press (1978)). A képletben R6 és R7 * * jelentése azonos vagy különböző és jelenté-j sük hidrogénatom, adott esetben helyettesi-: tett 6—10 szénatomos arilcsoport, adotf esetben helyettesített aminocsoport, hidro-J xilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 7 szénatomos acilcsoport, legfeljebb 7 szénatomos acil-oxi-csöpOrt, vagy adott esetben helyettesített legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport és R17 jelentése a megadott. 2) 1,4-Benzodioxinil-glicin-származékok előállítása A helyettesített 1,4-benzodioXinil-glicin-származékok szintéziséhez kiindulási vegyületként 3,4-dihidroxi-benzoesav-származékokat használunk. Az új 1,4-benzodioxin-6-karbonsav-észtereket például a d) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (W. Adam és mtsai, Synthesis 1982, 322). A képletben R10 * és Rn jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített, legfeljebb 12 szénatomos aíkiícsóport, adott esetben helyettesített 6—10 szénatomos arilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. 3) 1,4-benzoxazinil-, 1,4-benztiáziniI- és 1,2,3,4-tétrahidrokinoxalil-glicin-származékok előállítása Ezeknek az anellált fenil-glicin-származékoknak a szintéziséhez kiindulási vegyületként 3-hidroxi-4-amino-benzoesavat, 3-amino-4-hidroxi-benzoesavat, 3-amiriö-4-merkapto-benzoesavat és 3,4-diamino-benzoésaváf alkalmazunk észtereik formájában. Az új benzol gyűrűvel kondenzált karbonsav-észtereket például az e) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (H. Bartsch és mtsai: J. Heterocyclic Cem. 20, 45 (1983). A képletekben Z jelentése oxigénatom, NR13 képletű csoport vagy kénatom. R10 és R1 ‘jelentése a megadott, R12 és R1 3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport. 4) Fenoxazinil- és fenotiazinil-glicin-származékok előállítása A fenoxazin- és a fenotiazin-glicin-származékok szintézisének a kiindulási vegyületei a fenoxazin vagy a fenotiazin. Az eljárást az 0 reakcióvázlat szemlélteti (M. lonesen és mtsai: Advances in Heterocyclic Chemistry, 8, kötet, 83 Academic Press (1967)). A képletben Z, R12 és R17 jelentése a megadott. 5) Dibenzopirrolil- és dibenzofuril-glicin-száramzékok előállítása A dibenzofurán és a dibenzopirrol új anellált fenil-glicin-származékok kündulási vegyületei. A közbenső termékeket például a g) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. ( M. L. Tedjamulia és mtsai: J. Heterocyclic Chem. 20. 861 (1983)). A képletben Y jelentése oxigénatom vagy NR12 ké fáé tű csoport, ahol R12 jelentése a megadott. 6) Benzofuril- és 1,2-benzizoxazolil-glicin-származékok előállítása A benzofuril-.és benzizoxazolil-glicin-származékok kiindulási vegyületei 2-formil4-hidroxi-benzoesav-észterek. Az új anellált benzoesav-származékokat például a h) reakcióvá/Jat szerint állítjuk elő (R. C. Elderfield és mtsai: Benzofuran and its Derivatives, Heterocyclic Compounds, 2. kötet 1 (1951), J. Wiley and Sons; P. Cagniant és mtsai: Advances in Heterocyclic Chemistry, 18 kötet, Academic Press (1985) ; Stokkerl, J. Org. Chem. 48. 2613(1983)). A képletben R17 jelentése a megadott és 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
