195662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,8-helyzetben áthídalt 4-kinolon- 3-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 662 A hatóanyagok adott esetben egy vagy több hordo zóanyaggal mikrokapszulázott formában is előfordulhat nak. A szuppozitóriumok a hatóanyagok mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyen például a poli(etilén-glikol), zsír, például kakaózsír, hosszabb szénláncú észterek, például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere, vagy ezek keverékei. Kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek például az állati és növényi zsírok, viaszok, paraffinok, keményítők, tragant, cellulóz-származék, poli(etilén-glikol), szilikon, bentonit, kovasav, talkum, cinkoxid, illetve ezek keverékei. A púder és az aeroszolos készítmény a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazza, ilyen például a tejcukor, talkum, kovasav, alumíniumhidroxid, kalciumszilikát és poliamid por, illetve ezek keverékei. Az aeroszol készítmény tartalmazza továbbá a szokásos hajtóanyagokat, például klór-, fluor-szénhidrogéneket is. Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, ilyen például a víz, etilalkohol, izopropilalkohol, ctilkarbonál, etilacetát, benzilalkohol, benzilbenzoát, propilén-glikol, 1,3- -butilénglikol, dimetilfonnamid, olajok, elsősorban gyapotmagolaj, mogyoróolaj, kukoricacsíraolaj, olívaolaj, ricinusolaj, és szezámolaj, továbbá a glicerin, glicerinformál, tctrahidrofurfurilalkohol, poli(etilén-glikol) és a szorbitán-zsírsavészter, illetve ezen anyagok keverékei. Parenteráíis adagoláshoz az oldatokat és emulziókat steril, vérrel izotóniás formában alkalmazzuk. A szuszpenziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek például a folyékony hígítószerek, így a víz, etilalkohol, propilénglikol, valamint a szuszpendálószerek, így például etoxilezett izosztearilalkoholok, a poli(oxi-etilén)-szorbit cs szorbitán észterei, mikrokristályos cellulóz, alumíniummetahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, illetve ezek keverékei. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és ízjavító adalékanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint. A terápiás hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1—99,5 tömeg%, elsősorban 0,5 -95 tömegé mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az új hatóanyagok mellett tartalmazhatnak további gyógyászati hatóanyagokat is. ,Az új gyógyszerkészítmények előállítása során a szokásos módon járunk el, amelynek során a hatóanyagot és a hordozóanyagokat összekeverjük. Az új hatóanyagok adagolhatok lokálisan, orálisan, párénterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan, vagy párén terálisan, így intravénásán, vagy intramuszkulárisan. Az új hatóanyagok napi dózisa mind a humán- mind az állatgyógyászat területén 0,5-500 mg/kg testsúly, előnyösen 5 100 mg/kg testsúly. Ezt a mennyiséget több adagban adagoljuk. Az egyes adagok a találmány szerinti hatóanyagot előnyösén 1 -250 mg/kg testsúly, előnyösen 3—60 mg/kg testsiílymennyiségben tartalmazzák. Bizo1 nyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a kezelt beteg fajtájától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától cs időpontjától, valamint időtartamától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg niás esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Az optimális dózis és az alkalmazás módjának meghatározása szakember számára rutin feladat. Az új hatóanyagok a szokásos készítmények formájában és a szokásos koncentrációban adagolhatok a takarmánnyal, takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel együtt. így lehetővé válik Gram-negatív vagy Grampozitív baktériumos fertőzés meggátlása, javítása és/vagy gyógyítása és így a fejlődés elősegítése, és a takarmányértékesítés javítása. A következő táblázat néhány új hatóanyag MHK-értékeit tartalmazza. összehasonlításként az l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-7-(l-piperazinil)-l ,8-naftiridin-3-karbonsav MIIK értékét használjuk. Ez a hatóanyag ismert a 9425. számú európai szabadalmi bejelentésből, a 81/45473. számú japán szabadalmi bejelentésből, valamint a J. Med. Chem. 27, 292 (1984) és J. Hctcrocycl. Chem. 21, 673(1984) irodalmi helyekről. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított új hatóanyagok lényegesen kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek. M H K (mcg/ml) 2 • Törzs 7. példa 2.példa szerinti vegyiilet________ * 1 E, Coli Neumann 1 2 E. Coli T 7 0,5 2 E. coli A 261 0,125 2 Klebsiella 8085 0,25 2 Előállítási példák 1. példa: A (11) képletű vegyüld előállítása a) 6,4 g 3-etoxi- 2-(2,3,4,5- tetrafluor-benzoil)-akrilsav-etilésztert felveszünk 8 ml etanolban, majd jeges hűtés közben 2,5 g 2-amino-eiklopentanol 15 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük, majd vákuumban bepároljuk. így 8,3 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-3-[(2-liidroxi-eikIopentil)-aminoj-akrilsav - etilésztert kapunk nyersolaj formájában. b) 8 g a) pont szerinti nyersterméket 40 ml diinetilfomiamidban 3,3 g káliumkarbonáttal 140—145°C hőmérsékleten melegítünk 4 órán keresztül. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után vízzel hígítjuk, majd lehűtjük. A kapott csapadékot elválasztjuk és adott esetben glikolmonometiléterből átkristáiyosítjuk. így 5,4 g 5,6- difluor-3a,l la-dihidro-8-oxo 8H-ciklopenta[l,2-bJpirido [1,2,3-de] /1.4/-benzoxazin-9-karbonsav- etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 255—258 C. c) 5,4 g b) pont szerinti terméket 17 ml ecetsav, 16 ml víz és 1,6 ml koncentrált kénsav elegyében 4 órán keresztül 140°C fürdőhőmérsékleten melegítünk. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot elválasztjuk, így 4 4 g 5,6 -dilluor-3a, 1 la-dihidro-8-oxo- 811-ciklopenta [ 1,2-b)pirido| 1,2,3-de] /1,4/-benzoxazin-9-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 270°C (bomlik). 2. példa: A (12) képletű vegyület előállítása 1,4 g 1. példa szerinti terméket és 1,94 g piperazint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
