195662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,8-helyzetben áthídalt 4-kinolon- 3-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 667 A találmány tárgya eljárás 1,8 helyzetben áthidalt 4- -kinolon -3-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az IV általános képletű 1,8-helyzetben áthidalt 4-kinolon-3-karbon- g sav-származékok előállítására, a képletben Y jelentése -COOH csoport, X1 jelentése halogénatom, Xs jelentése hidrogénatom, R10 és R11 a kapocsolódó nitrogénatommal együtt pi- jq perazingyűrűt képez, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, Z jelentése oxigénatom, és n =0 vagy 1, 15 ri = 0 esetében R4 jelentése hidrogénatom és R1 és R2 jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 5 szénatomos alkilénláncot képez és R3 jelentése hidrogénatom; vagy 20 R2 jelentése hidrogénatom és R1 és R3 együtt 1-5 szénatomos alkilénláncot képe?;vagy R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogén-metil-csoport vagy fenilcso- jg port, n = 1 esetében R1, R2, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 4 szénatomos alkilénláncot képez. Az /I/ általános képletű vegyületek jelentős antibak- ^ teriális hatással rendelkeznek, így gyógyászati hatóanyag- . ként felhasználhatók a humán- és állatgyógyászat területén. ! Előnyösen alkalmazhatók továbbá ilyen jellegű bakteriad hatóanyagok előállításához köztitermékként is. Az IV általános képletű vegyületek előállíthatok, ha * egy /II/ általános képletű kinolon-karbonsav-származékot, a képletben X1, Xs, R1 —R6, Z és n jelentése a fenti, X2 jelentése klór- vagy fluoratom, egy /III/ általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R10 és R11 jelentése a fenti, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. Ha kündulási anyagként 1-metil-piperazint és 9,10- -difluor-2,3-dihidro-7-oxo-2-fenil-7H-pirido[ 1,2,3,-de] /1, 4/-benzoxazin-6-karbonsavat alkalmazunk, a reakció le- , futása az A reakcióvázlattal szemléltethető. 45 A kündulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű kinolon-karbonsav-származékok a B reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennek során a (2) képletű malonsavdiétilésztert magnéziumetilát jelenlétében a megfelelő (1) képletű cq benzoÜfluoríddal vagy- kloriddal a (3) képletű benzoilmalonészterré acílezzük (lásd Organicum, 3. kiadás, 438. oldal /1964/). A (3) képletű benzoilmalonészter részleges elszappanosításával és dekarboxilezésével, amelyet vizes közegben, katalikus mennyiségű kénsav vagy p-toluolszulfon- 55 sav jelenlétében végzünk, jó kitermeléssel kapjuk a (4) képletű benzoilecetsav-etilésztert, amelyet ortohangyasav-trietilészter és ecetanhidrid elegyével az (5) képletű 3-etoxi-akrilsav-etiIészterré alakítunk. Ez utóbbit a megfelelő (6) képletű amin segítségével oldószerben, így me- gQ tilénkloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexáiiban vagy toluolban, enyhén exotcrm reakcióval a (7) képletű köztitermékké alakítottuk. A (7), illetve (8) képletű köztiterméket (9) képletű vegyületté ciklizáljuk mintegy 60-300°C, előnyösen _g 80-180°C közötti hőmérsékleten. idfigítószerként használható dioxán, dimetilszulf jedd, N-metSpirrolidon, szulfolán, hexametil-foszforsav triamid.vagy előnyösen N, N-dimetilformamid. Savmegkötőszerként használható kálium-terc-butanolát, butillítium, lítiumfenil, fenilmagnéziumbromid, nátrium-metilát, nátríumhidríd, nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy előnyösen kálium- vagy nátriumfluorid. Amennyiben a ciklizálást két lépésben hajtjuk végre, vagyis a (7) képletű köztiterméket először (8) képletű köztitermékké, és ez utóbbit külön lépésben a (9) képletű vegyületté ciklizáljuk, úgy általában ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk. Amennyiben a (7) képletű ciklizálási reakciót egylépésben hajtjuk végre, úgy két ekvivalens bázist használunk fel. A (9) képletű vegyülethez vezető ciklokondenzálás során előnyösen mintegy 10 mól% bázisfelesleget alkalmazunk. Az utolsó lépésben a (9) képletű észtert a szokásos savas vagy bázikus körülmények között a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk. A fenti szintézis során kiindulási anyagként alkalmazott 23,4,5-tetraíluor-benzoUklorid ismert vegyület. A 3,5-diklór-2,4-difluor-benzoilfluorid (forráspont: 97°C/20 mbar, n^° = 1,5148) és az 5-klÓT- 2,3,4-trifluor-benzoilfluorid (forráspont: 66-70°C/20 mbar, n^0* 1,4764) egymás mellett előállítható tetraklór-benzoilklorid kálium-fluoriddal szulfolánban történő melegítésével. A 2,4,5-trifluor-benzoesav klórszulfonsavban történő klórozásával 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesavat kapunk, amely nyerstermékként tionilkloriddal 3-klór*2, 4,5-trifluor-benzoilkloriddá alakítható (forráspont: 94° C/18mbar, n^0 =' 1,5164). A 2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoilklorid előállításához az ismert 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat nitrátjuk, majd a kapott benzoesavat 2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoesavat tionilkloriddal kezeljük. A kiindulási anyagként alkalmazott (6) képletű aminok ismertek. Példaként említhetők: a 2-amino-ciklopentanol, 2-amino-ciklohexanol, és a 2-amino-3,4,5 vagy 6- -metil-ciklohexanol. A találmány szerinti eljárás során további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű aminok ismertek, vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. (lásd 4 166 180. számú ÜSA-beli szabadalmi leírást és J. Med. Chern. 26, 1116 /1983/). Példaként említhetők a következő vegyületek: piperazin, N-metil-piperazín, H-etil-piperazin, 2-metil-piperazin, 1,2-diinetiÍ-piperazin, cisz- és transz-2,5-dimetil-piperazin, cisz- és transz-2,6-dimétil-piperazin, 2-etil-piperazin, 2-propil-piperazin, 2-izopropil-piperazin, 2-izobutil-piperazin. Az eljárás során előnyösen hígítószer, így dimetil-szulfoxid, N,N-dimetilformamid, hexametil-foszforsavtriamid, szulfolán,'Víz, alkohol, így metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikolmonometiléter vagy piridin jelenlétében dolgozunk. Felhasználhatók a fenti oldószerek elegyei is. Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmégkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az álkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, szerves aminok és amidok, ezen belül elsősorban a trietilamin, l,4-diaza-biciklo/2,2,2/oktán (DABCO), l,8-diaza-bÍciklo/5,4,0/undec-7-én (DBU) vagy a (III) általános képletű amin feleslege. 2
