195658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszulfidcsopotot tartalmazó, szubsztituált 7-oxi-mitozánok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

195 658

2 •

T. táblázat

P-388 egér-leukémia- nhibiúlás (la) általános képlett) vegyület

Vegyidet R Maximális hatás Minimális hatás Átlagos tömegváltozás

példa száma % T/C Dózis1 Dózis1

2. előállítás (XXX) 206(>333) 6,4(4,8) 0,2 -1,0; +1,5

6. példa (XXXVI) 178(>333) 12,8(4,8) 0,2 +0,4; +2,1

8. példa (XXXVIII) 194(>333) 3,2(4,8) <0,1 -3,1; +1,8

1. mg/kg testtömeg

2. átlagos gramm/nap a maximális és a minimális hatásos dózis esetében

3. Urakawa és munkatársai, J. Antibiotics, 23, 804- 809 (1980)

4. az azonos sorban zárójelben adott értékek a mitomicin-C-rc vonatkoznak.

Bl 6 Melanoma-ellencs hatás

A II. táblázat az egerekben kifejlődött B16 melanoma esetében végzett vizsgálatok eredményeit tartalmazza. BDFj egereket használtunk és szubkután turnor-imp- 25 lantumot ültettünk beléjük. 60 napos protokollt (jegyzőkönyvet) készítettünk. Minden dózis esetében tíz egérből álló csoportokat alakalmaztunk, és az átlagos túlélési időt határoztuk meg. A kontroll állatokat hasonló módon fertőztük, de csak az aktív hatóanyag adagolására al- 30 kalmazott injekció-adalékanyagot adagoltuk nekik. Az átlagos túlélési idő esetükben 24 nap volt. A kontroll állatokra vonatkoztatott túlélési időt (% T/C) használtuk a hatásosság kimutatására, és a hatóanyagok maximális hatásos dózisát és minimális hatásos dózisát is meghatároz- 35 tűk. A minimális hatásos dózisnak azt tekinteltük, amely 125% T/C értéket eredményez. Minden dózis esetében a vizsgált állatokat a hatóanyaggal intravénásán az 1,5 és 9 napon kezeltük.

II. táblázat

B16 Melanoma

Vegyület

Maximlális hatás

Minimális

Átlagos tömeg

példa száma

% T/C Dózis1

hatá s Dózis1

változás2

8. példa

167(112)3 1,6(3)3

<0,4-0,9; +1,4

>214(145) 2,4(3)

2. előállítás

<1,6-2,4; -1,9

110(112) 3,2(3)

3,2

+0,5; +0,5

6. példa

152(145) 1,6(3) 1. .ng/kg testtömeg

<1,6

1

o

05

6 OS

2. átlagos g/nap minden maximális és minimális hatásos dózisra

3. a zárójelben adott értékek a mitomicin-C alkalmazásával kapott eredmények.

Daganatos emlősöknek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban injekció formájában adagolhatjuk, hasolóan a mitomicin-C daganatellenes 60 kezelés esetében történő adagolásához. Kissé nagyobb vagy kisebb dózisok is alkalmazhatók a daganat érzékenységétől függően. Könnyen kiszerelhetők, mint száraz hígítóanyagokat, puffereket, stabilizátorokat, oldást segítő adalékanyagokat és a kiszerelésben szokásosan alkalmazott egyéb adalékanyagokat tartalmazó formált alakc k. A készítményeket injektálható folyadékkal elegyítjük az alkalmazás előtt. Alkalmas injektálható folyadék lehet a víz, az izotóniás sóoldat és hasonlók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk.

A példákban a hőmérsfl letértékeket °C-okbnn adjuk ricg, az olvadáspontértékek nem korrigáltak. A proton nagmágneses rezonancia spektrumokat (Mi NMR) Varian XL100, Joel FX-90, vagy Bruker WM 360 spek'romcter segítségével, piridin-d5, vagy D20 oldószerben mértük. Amennyiben 5 = 8,57 rezonancia értékéi belső referenciaként alkalmaztuk, D20 alkalmazása esetén a belső referencia TSP. A kémiai eltolódásokat 5 értékében, a csatolási állandókat Iíz értekekben adjuk meg. A jeleket az alábbi szimbólumokkal írjuk le: s, szingulct; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; sz, s céles; dd, kétszeres dublett; dt, triplett dublettje. 40 Az infravörös színképet vagy' Beckman Model 4240 spekrrométer vagy Nicolet FT-IR spektrométer segítségével mértük cs cnf1 értekekben adjuk meg. Az ultraibolya (UV) spektrumokat Caiy Model 290 spektrométerrel, vagy Hcwlit Packard 8450A spektrométerrel határoz - 45 tűk meg, amely multidiódás detektorral rendelkezik. A véko iyrétegkromatográfiás analíziseket (TLC) 0,25 mines Analíech szílikagél GF lapokon végeztük. A gyorskromategráfiás eljárásokat VVoelm semleges alumíniumoxidon (DCC grade) vagy Woelm szilikagélen (32-63 mik- 50 rométer) végeztük a megadott eluensek alkalmazásával. Minden oldószerelpárologtatást vákuumban 40 °C alatti hőmérsékleten végeztünk.

I. cl iállitás

1- [2 (3-nitro-2-piridil-ditio)-etil}-3-(4-metil-fenil)-triazén

F. H. White és munkatársai módszere szerűit [Org Syn., 48, 102-105, (1968)] p-toluidinből 4-metil-fenÜ-diazónium-klorid-oldatot készítünk, és ennek pH-ját a fenti eljárás szerint, 0 °C-on 6,8—7,2 értékre állítjuk be. Olyan oldatot készítünk ezzel a módszerrel, amelynek 45 ml-e 21,15 mmól diazóniumsót tartalmaz. Ezt háromnyakú gömblombikhoz csatlakoztatott csepegtetőtölcsérle helyezzük. A gömblombikba 5,45 g (20,0 mmól)

2- (3-nitro-2-piridil-ditío)-etilamint, 7 g nátrium-karhoná-