195656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-alkil-béta-karbolin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
i 195656 közben lassú ütemben hoz./.ácsepcgtetünk 8.7 g 3-/4-acetuxi-metil-iudol-3-ii/-2-amiuo -niotoxi-vajsav- et desz tort. 40 ml ecet s av -e lile szí e r ben oldva. Az oldat pH j.it körülbelül I g káiium-lódiogénkarhosnít hozzáadásával 4-rc állítjuk cs. utána az elegyet 2 óra hosszal keverjük és közben szobait ómé rsé k!e l tv engedjük felmelegedni. I'zulán az ccctsav-etilészteres fázist és a vizes fázist szétválasztjuk, a vizes fázist utána etil-aeetállal kira/zuk. Az. egyesített etilacelátos kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0 g cím szerinti vegyük-! martul vissza, e/ 5-Aoetoxi-melil4-meloxi-melil>5-karbu!in-3-karhonsav-etilcs/.ter 76 g 5-aceto\i-metll 4-meloxi-mt. til- l ,2,3,4-tetrahidro-/3-kai bol in-1 ,3-dikarl">ii%nv-3 erdész lei 0.6 liter oxigénmentes diklór-metánnal készített uldatáluv. argon gáz atmoszférában keverés közben luikö/.lcs nélkül hozzácsepeg telünk 76 ml 90',/-os azodikarbnnsav-dietilészíert. kközben a hőmérséklet körülbelül 10 °C kal emelkedik. A rekeióelegyet 9 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük cs utána az elegye! 60 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot lesz.ívatással elkülönítjük és tíz tmyaliigból bepárlás után knvasavgélcn való kromatográfiával 95% diklói-mo tártból cs 5% metanolból való eleggyel további végterméket kapunk. Összesen 65 g cím szerinti vegyidéihez jutunk .színtelen kristályok formájában. Op .17.9 133 °C. fi 5-Hidroxi-mctil- 4-metoxi-imUii jJ-karbolin-3-karbonsav-ctilészter 7,9 g 5-acetoxi-metiI4 mcioximetiI-/3-kai bulin- 3 - -karbonsav-etilészlert felveszünk 1,4 g nátrium 100 ml etanoilal készített oldatában és az elegyel 4 napig i 4 C- on állni hagyjuk. Hz után az oldatot balörnényítjirk, elegendő ccetsav-etilésztcrben felvesszük, az oldatot lúgmentesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárít juk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanoilal kezeljük és így 6,6 g cím szerinti vcgyületel kapunk színtelen kristályok alakjában. Op. 139 140 °C. gI 5-Bróm-mctil-4-mctoxi-mefil-j3- karbolin -3-karbortsav-etilcszter 1 g 5-bidroxi-metil4-metoxi-metil -ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert feloldunk 50 ml diklórmetánban. Száraz argongáz atmoszférában az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,86 g foszfor-tribroinid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot Icszívatással elkülönítjük és ecetsav-etilészterrel mossuk. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 223-225 °C. példa 4-Metoxi'->nctil-5-/4-morfnlinil-tnetilffi karbolin- 3 - karho ma v-e ti! ész ter 0,20 g 5- hidroxi:metn-4-metoxi.-metrl-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilcsztert feloldunk 5 ml diklór-mclánban. .Az. oldathoz, keverés közben liozzácscpegletjük 0,17 g fosz.for-tribromid 3 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet három óra hosszat keverjük, utána t 10 tára britjük és cseppenként hozzáadjuk 1,0 nil inorfolin 5 ml etanoilal készült oldatát. A rckacióalegyet éjszakán át állni hagyjuk és az oldószert lehajtjuk, a maradékot kovásagélcn kioniaiogiaíáljtik 14 rév. diklór-m-iánból es 1 rész. etanolból álló eleggyel. Ily ipot!r?i> 0,16 g cím sze-j riuti vegyületet kapunk. Op. 195 !9ú °C. Hasonló módon állítjuk elő a ! "vttkc/ő vegyül eleket: 4-metoxi-meti!-5r/-l-i.netil .1 |)ipcríl/inil-meti!/-/a’- Liibpiiti-3 karbonsav• etilé:-/ter, op. 249 252 °l\ 4-inctoxi-iuciil -5•/!• piper idinll-metilr jő- l.ái hóim 3-karbonsav-e tilész ter, 4-metoxi me1Í1-5-/2,6-dÍmeti!-4-morfulinil ineU!;-j3-karboiir.-3-karbonsav et ilcs/.ter. 4-meloxi-mciil-5-dietil ■amino-metil-ß-karboiin 3-karbonsav-etilész. ter. 4- netÍÍ-5-/1-nunfolinil-un-tilrP-k;nliüliiK3-karbonsav-etilészter, op. 22(v 227 °C, 4-metoxi-metil 5-rlimelilamiuo-nietil ß -karbolin- 3- karbonsav-elilészter. 4- meioxi-metil-5 j2 /4-morfolinil/-eti! |-ajiiino-metii-/>karbolin-3 karbomav-etilészfer. op. 1,31 133 °r, 5- jN-/2-etoxi-etil;-ainirio-metil |4-mcioxi- mclil- ß-karholirt-3-karbonsav-etilé.s/ter, <>p. 193 195 5 fN,N-bisz/2 inétoxi-elilí amino-melílj4-mctoxi-metil-j3- -karboliii-3-kail)orisav-etiL;sztei', op. 103 105 °C. 4. példa 4-Metoximet il-5-/4 morfolinil-mclil/ß- karbolin - 3 - 4 arbomav 0,30 g 3. példa szer;!;! •.•lőállsto! t e.áw/**?-'? •>•..' a<! ctanolbari 2,3 ml 1 normál nátómn-hidto.xid oldattal együtt 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Izután a reakeióelegyet lehűlni hagyjuk, hoz/Jadunk 2,3 ml 1 normál ecetuav-olűatot és az elegye! bepároljrík A bepárlás után kapott krsitályos maradékot les/ívatáss-il elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és így 0.27 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 253 255 Y. Hasonló módon állítjuk elő a 4-mctoxi-metil-5-/2,6-dimetil 4-morfo!inil-moii!/-£karbohn-3-karbonsavat. 5. példa 4-Mcioxi mctil-ö-/f-morfo!inil-t;it:iil/- ß - karbJUn-3- -karbonsav lan -butilészler 0,35 g 4. példa szerint előállítóit savat 7 ml terc-ni !oxi-bis/./dimeíil-amino/-iiu!tanban argongáz zimosd'érahan két óra hosszat i 20 °C-on melegítünk. ÍVután a rerc-butoxi-hisz/<!imelil-aminp/-metánt lepárojjuk c’s a maradékot ecetsav-eTilészterben felvesszük. Az oldatot telített konyhasóoldattal kiráz/uk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasatfgéíen egyenlő rész hexánból és acetonból álló eleggyel kroniatogrufáljnk. Ily motion 0,2 g cím szerinti végyülelc-i kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a 4-melo.xi-me(iI-5-/2,6-dir!K,'il4-n!orfolitiil-rpi;til/,ö-kaíbolin-3-karbonsav-iere-butilés/tert. 6. példa 4-Maloxi-matll-ö-/}■niorfolintl malii/- ß - karhabn-3- -karbonsav-izopropilcszitr 0,53 g 5-bróm Tuetil-4 me toxi -inetil- ß- kui;os;n.3- -karbonsav-jzopropilész.lett .10 ml etauolban s/ats’-.pcndalunk. A szuszpeiv/iöhoz. hozzáadunk 2,6 ml morfohni, amikor is oldat keletkezik, amelyet 25* °C4>n 30 óra 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
