195655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-ergolin-il-metil származékok és azok savaddíciós sóinak előállítására
1 195 655 21. példa A feketcállomány 6-liidroxi-dopaniinnal kiváltott félolddas kóros elváltozásaira kifejtett hatás vizsgálata patkányok rotációs mozgási aktivitásán Patkányokat pentobarbitál-nátriómmal elaltatunk (50 mg/kg, i.p.). lejüket rögzítjük és az agy fckctcállományába (Substantia nigra; A: 3,0, L: 2,6 és D: 7,8 a Pellegrino és Cushman-féle atlasz szerint) 6-hidroxi-dopaminl (8 /rg/4 pl) injekciózunk. 7 nappal az injekció beadása után apomorfint adunk be az állatoknak (0,25 mg/ /kg; s.c.) és azokat a patkányokat kiválogatjuk, amelyek a kóros elváltozásokat mutató féloldallal ellenkező oldalon rotációs mozgási aktivitást mutatnak. 7 nap elteltével az állatoknak intrapcritoncálisan beadjuk a vizsgálni kívánt vegyületeket és utána egy percen át, majd 5 perces szünetet követően 60 percen át az állatok rotációs mozgásainak számát megfigyeljük. Az eredményeket a következő 7. táblázat mutatja. 7. táblázat A beadott vegyü- Dózis let (utalással a meg- (mg/kg; felelő példa számára) i.p.) 60 perc alatt észlelt rotációs mozgások száma 6. példa I0 0* 0,3 78 Apomorfin ■ HCI 0,5 147 *A spontán mozgások száma nőtt, és szimatoló fintorok voltak megfigyelhetők több mint 5 órán ál. A fenti táblázatok adataiból világosan látható, hogy a találmány szerinti (1) általános képlett! vegyiiletek kitűnő farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. így például az 1. táblázatból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyiiletek erős és hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek az összehasonlító anyagként használt dihidro-ergotaminhoz képest. A másik referencia anyag (a hydralazine) klinikai alkalmazásakor mellékhatásként tachycardia jelentkezőit, illetve, mint a 2. táblázatból látható, a hydralazine növeli a pulzusszámot. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyiiletek alkalmazásakor a pulzusszám változatlan marad vagy csökken. A találmány szerinti vegyülctek jelentősen gátolják a gyomornedv elválasztást (3. táblázat) és a gátlás mértéke több mint tízszerese az ismert fekélyellcncs hatású cimctidinének, azaz az l-ciano-2-metil-3-(2-/f(5-metifimidazol-4-il)-metil ]-tio/-etil-) guaninének. A dihídro-ergotoxin nem mutatott jelentős hatást a gyomornedv elválasztással szemben. A 4. táblázat mutatja be a találmány szerinti vcgyüieteknek a cimetidinhez képest igen erős fekélyellenes hatását. A Cetraxate, azaz a p-hidroxi-hidrofahéjsav transz-(4-amino-etil)-ciklohexánkarbonsavval alkotott észtere, továbbá a Sofalcone nem mutatott jelentős fckélyellenes hatást. A találmány szerinti vegyiiletek az agyműködést is javítják, mint azt az 5. táblázat mutatja. Ebben a vonatkozásban különösen a 2. példa vegyülete jó, és hatása felülmúlja a dihidro-ergotoxin-metűnszulfonátét. Ugyanakkor a kalcium-homopatotenát és a meclofenoxate, melyeknél szintén ilyen jellegű hatást deklaráltak korábban, nem mutattak jelentős aktivitást e tekintetben. Mint a 6. táblázat mutatja, a találmány szerinti vegyiiletek depresszió elleni hatása jelentősen felülmúlja a bromokriptinél [J. Affect. Disord., 7., 173.(1979). j rezcrpinncl kiváltott immobilitás elleni tesztekben, amely egyike az antidcprcss/.ív hatás tesztelésére elfogadott módszereknek. A 7. táblázat a vegyülctek jelentős dopamin-szerű hatását demonstrálja. Összefoglalva az eddigieket, megállapíthatjuk, hogy az (1) általános képlctű találmány szerinti vegyülctek jelentős vérnyomáscsökkentő és értágító hatással fekélyellenes és gyomornedv szekréciót gátló hatással rendelkeznek, javítják az agyban lejátszódó metabolitikus folyamatokat, továbbá depresszió-ellenes cs dopamin-szerű hatást mutatnak. Ebből következően a vegyülctek többféle betegség, így például a magas vérnyomás, számos vénás rendellenesség, gyomorfekély, normálistól eltérő agyműködés, depresszió, Parkinson-kór és magas prolaktív szinttel járó kórformák kezelésére és megelőzésére használhatók. A következő két példával az. ismert kiindulási anyagok előállítási módját szemléltetjük. 22. példa 6-MetíI-ergoIin-8/5-íl-inetanol A vegyület előállítását a J. Bioi. Chem., 108., 595. (1935.), a MeJv. Chim. Acta., 32, 1947. (1949.), és a Coll. Czech. Chem. Commun., 33., 577. (1968.) cikkei ismertetik. A vegyületet a Coll. Czech. Commun., 33., 577. (1968.) cikkében leírt eljárás módosított változatával a következőképpen állítottuk elő. 10 g 9,10-dihidro-Iizergsav-metil-cszter, 80 ml metanol cs 40 ml víz elegyéhez kis részletekben 10 g nalrium-bór-hidridet adunk és a rcakcióelegyet í órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegye! csökkentett nyomáson bepároljuk és a terméket jeges víz hozzáadásával kicsapjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Kitermelés: 7,2 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyület. 23. példa (6-Metii-ergoIin-8ß-il-mctil)-to/ilät A vegyületet a Heiv. Ciliin. Acta., 4L, 1984.(1958.) és a Coll. Czech. Commun., 33., 577. (1968.), stb. ismertetik. A vegyületet a következőképpen állítottuk elő: 5,0 g 6-metil-ergolin-8/fii-metanol és 50 ml piridin elegy él. „r. Leverés közben kis részletekben 5,0 g p-toluol•szulfonsavkloridot adunk, majd a rcakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után 4 ml vizet adunk az clegyhcz és további 30 percig keverjük. Ezután a rekcióelegyct jeges vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal ineglúgosítjuk és állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 6,9 g kristályos nyersterméket kapunk, amelyet diklór-metán és izopropil-acetát elegyéből átkristályosítunk. Op.: 195 199 °C (bomlik) Ml-NMR (CDCI,) 6 : 1,07 (111, sz, q, J=11,8 Hz); 1,70-3,16 (711, m); 2,41 (3H, s); 2,44 (311, s);3,33 (111, dd, J = 14,6, 4,1 Hz); 3,784,13 (211, m); 6,63-6,88 (2H, ni); 6,96-7,40 [4M, m, 7,33 2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 8
