195655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-ergolin-il-metil származékok és azok savaddíciós sóinak előállítására

195 655

cs szilikagél adszorbensen os/lopkromatogratálva (cluens: aceton) tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot metanolban oldjuk, az oldathoz, izopropanolt adunk cs az elegyet lehűtjük.

Kitermelés: 0,6 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyüld.

Op.: 283-288 °C (bomlik)

Ml-NMR (CDCI,) 5: 1,18 (111, q, 34 1,7 Hz); 1,34(311, d, J 6.7 Hz); 1,35 (311, d, J-6,7 Hz); 1,80- . -3,09 (711, ni); 2,43 (3H, s); 3,37 (Ül, dd,

J=14,3, 4,4 Hz); 3,80 (211, d, J=6,8 Hz); 6,65- -7,25 (611, m).

Elcmanalízis a Ci 2^28^4 összegképlet alapján: számított: c'75,82%, II 8,10%, N 16,03%;

talált: C 76,15%, II 8,39%, N 16,25%.

12. példa

1 -(6-Metil-crgo]in-8(3-il-metil)-2-propil-imidazol

2,1 g 2-pro|fil-imidazol és 50 ml dimotil-fonnamid elegyéhez kis részletekben 0,68 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és a keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 2,0 g (6-metil-ergo!in-8 ß-i\-metil)-tozilátot adunk és 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot alumínium-oxid adszorbensen oszlopkromatografálva tisztítjuk (elució először 1:2 arányú etil-acetát-hcnzol clcggycl, majd ctil-acctattal). A kapott terméket acélon és hexán elegyébő! át kristályosítjuk. Kitermelés: 0,8 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyüld.

Op.: 223 -2 2 7 °C (bomlik)

1H-NMR (CDCI,) 5: 1,01 (311, t, .1-6,9 Hz); l,17(lll,q, 3 = 12,Ó Hz); 1,60-3,12 (1111, m): 2,43 (311, s);

3,37 (111, dd, 344,4, 3,8 Hz); 3,78 (211, d, Jár,8 Iíz); 6,71 -7,25 (611, m); 7,94 (111, sz).

13. példa

!-(6-Meti)-ergolim8/3-il-metil)-2-!enil-imidazol

10,5 g 2-fenil-imidazol és 60 ml dimdil-formamid elegyéhez kis részletekben 1,0 g 50%-os olajos nátriumhidrid diszperziót adunk és a kapott keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 3,5 g (6-mctiI-ergolin-8ßil-metilj-tozilálol adunk és. 2 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél adszorbensen oszlopkromatográfiás módszerrel (eluens: acoton) tisztítjuk. A terméket díklór-metánbó! csontszenes derítést követően átkrislálvosítjuk.

Kitermelés; 1,0 g színtelen,, kristályos, cím szerinti vegyülő t.

Ml-NMR (CDCi.i) fi : 1,03 (HI, q, 1 12.0 11/.); 1,58-3,04 (711, m); 2,39 (311, m); 3,34 (111, dd, .1-14,7, 3,9 .1 íz); 3,97 (2jl, d, J=6,6 Hz); 6,62-6,88 (211, m); 6,94-7,24 (411, m); 7,28-7,67 (511, ni); 8,04 (111, sz).

lilcmanalízis a C2'5H2f,N4.összegképlet alapján: számított : C 77,1077, H 6,75%, N 14,33%;

talált: C 77,1 OTí, H 6 ,064, N 14,3477.

14. példa

2-lllil-l inetii-1-(6-nidil-e.rgolin-8/]-il-incti!)-imidazol

9,0 g 2-cíii4-mdil-iniidazo! és 70 ml dimetil-fonnamid elegyéhez. i.is részletekben 1,6 g 50%-os olajos nálriumí rid diszperziót adunk és a keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 4,1 g (ó-metil-ergolin-8(3-i!-mctil)-to/iIiitot adunk és 2 órán át vízfürdőn melegítjük, az. oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk cs á maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,0 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyidet.

Op.: 172-174 °C

‘H-NMR (CDCI 3) b: 1,14(111, q,J4l.7Hz); 1,33(311, t, .1=7,3 Ilz); 1,76-3,10 (9IT, m); 2,20 (311, d, J-l,2 Hz); 2,43 (311. s); 3,37 (Hl, dd, 344,8,

4.1 Ilz); 3,69 (211, d, J=6,8 Hz); 6,51 (IFI, s hasonló), 6,63-7,23 (411, m); 8,14 (111, sz).

15. példa

Eti1-[4-metil-l-(6-metil-ergolin 8/>il- metll)- 5- imidazol-karboxilát | cs etil-[5-inctil-l-(6-meíil-ergolin- 8(3- il-mctil)4-imidazol-karboxiIát |

10 g etil-(4-meti]-5-imida/ol-karboxilát) és 70 ml dimeül-formamid elegyéhez kis részletekben 1,6 g 50%-os .olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és a keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 4,1 g (6-metil-ergobn-8/3-d -me!il)-íozilátot adunk cs két órán át vízfürdőn melegítjük. lizután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: alumínium-oxid; eluens; ctil-acctát). Első,270 ml-cs frakcióként elil-|4-mctil-l-(6-mctil-ergo!m-8,4iEmeli1)-5-imidazol-karboxildt |-ot kapunk (I 5 A-jelű vegyillet), amelyet diklór-metán és dietd-éter elegyből átkristályosítunk.

A 15A-vegyülelből 0,7 g-ot kapunk: op.: 225—227 °C 'll NMR (CDCI-,) b: 1,13 (Hl, q. J 1 1,7 Hz); 1,38 (311, t, J=7,f Hz); J .76-3,08 (711, ni); 2,41 (311, s); 2,50 (311, s); 3,37 (111, dd, .1 14,4,

4.2 Hz); 3,834.44 (411, m, 4,30 (211,q, 3=7,1 Hz)], 6,67-6,92 (211, m); 6,96-7,23 (211, m); 7,39(111, s); 8,02 (Ili, sz).

A kromatografálás következő 400 ml-es frakciót tartalmazzák az etil-f5-mctii-)-(6-meti!-ergo!iii-S(3i!-jiietil)-4-imidazol-karhoxilát|-oí (l5B-je!ü vegyidet), amelyet elánul és diklór-metán elegyeböl átkrjstályosítunk. Kitermelés: 0,8 g színtelen, kristályos 1 5!> jelű vegyidet; Op.: 24.8 251 °C.

Ml NMR (CDCI,) 5: 1,15 (111, q, J 11,5 Hz); 1,40 (311, I, 3=7,0 Hz); 1,76-3,09 (711, m); 2,41 (311, s);

2,57 (311, s); 3,37 (IH, dd, .1 14,1, 2,6 Hz);

3,79 (211, d.J 6.5 1I/C4.3 4(211, q, 3=7,0 Hz);

6,64-679 (211, nt); 6,9-1-7,25 (231/m)’,' 7,36 (111, s); 8,13 OH:, sz). .............

16. példa

Vérnyomásosokkéntő hatás vizsg:data

A vegyüktek vérnyomáscsökkentő hatását spontán lupertenzív 300 350 g súlyú 21 25 hetes éber patkány.ikon az úgynevezett farok-elkötcses módszerrel vizsgáltuk. A kísérletek során a szis/tólés vérnyomást hemo dii amomcterrel mértük; egyidejűleg a pui/uss/.ámot s/figmomcterrel regisztráltuk. A kísérleti állatokat 10 percig 40 °C-ou tartottuk, majd vérnyomásukat megmértük. Ezt követően az állatoknak a vizsgálni kívánt vegyülő tok vizes arabmézgával készült 0,5 iömogVÍ-os szuszpenzióját orálisan beadtuk (0,5 ml/100g testsúly). Referer.ciaanyágként Hydralazinc-hidrokloridol (1-hidrazino-fí ila/.ín) használtunk vizes oldatban. Az eredményeket a köveikc/.ő 1. és 2. táblázat mutatja.

2 '

5

10

15

20

25

30

35

40

45’

50

55

60

65