195653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridil-benzotiofén- és tienopiridinszármazékok előállítására
1 195 653 A találmány a dihidropiridinek olyan csoportjával foglalkozik, melyek értágító hatással rendelkeznek. A szerves nitrátokat, mint amilyen például a gliceril-trinitrát (nitroglicerin), már évek óta használják értágítóként, különösen az angina pektorisz és hasonló betegségek esetén. Noha az olyan gyógyszerek, mint a nitroglicerin, alkalmasak az anginás fájdalmak kezelésére, néha azonban növelik a szívritmust, és biológiai felezési idejük, valamint aktivitási idejük általában rövid. A találmány olyan dihidropiridin-számiazékokkal foglalkozik, melyek bradikardiás aktivitással rendelkező környéki és agyi értágítók. A vegyületek ilyen hatásainak kombinációja lehetőséget nyújt az angina és a hűdés kezelésére, miközben csökkenti a tachikardiás reflexet. Dihiclropiridin-származékokat ír le a 4 393 070, cs a 4 442 112 számú USA szabadalmi leírás. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol R3 jelentése -C02R7 általános képletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom, metil-, halogén-, nitro-vagy aminoc söpört; Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy 1—4 szénatomszámú alkil-tio-csoport; Ai, A2, A3 és A4 közül három vagy négy jelentésű-ifi csoport, bármelyik fentmaradó jelentés nitrogénatom ; R7 jelentése-alk-(Y-alk-)t-R8 általános képletű csoport, allil- vagy (3—5 szénatomszámú) cikloalkil-metilcsofP°rt, az "alk" csoportok jelentése 1-4 szénatomszámú nyílt szénláncú telített szénhidrogénekből levezethető kétvegyértékű gyökök; Y jelentése -0-, vagy vegyértékkötés; t jelentése O vagy 1; Rg jelentése hidrogénatom, fenil-, -CH vagy -NR9R10 általános képletű csoport; R9 és Ri(, jelentése egymástól függetlenül 13 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport, feltéve, hogy ha At, A2, A3 és A4 mindegyikének jelentése -C'll csoport és Rg és Rs egyaránt hidrogénatom, akkor a két Rs csoport jelentése nem lehet azonosan -C02C2H5 képletű csoport - vegyületek előállítására. Értágító hatásuknak köszönhetően, a fenti képletű vegyületek alkalmasak emlősök szívkoszorúér-betegségének és hűdéséngfc kezelésére és megelőzésére. E vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagaként (1) általános képlctű vegyületet, vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, valamint egy vagy több, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- vagy kötőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak az ember és emlősök kezelésére olyan esetben, ahol értágitó hatásra van szükség, így például angina pektoriszban vagy hűdésben szenvedők esetében, vagy e betegségekre hajlamos egyedeknél. Az (1) általános képletű vegyületek - kivéve azokat, ahol Ai, A2, A,, és A4 egyaránt -CH csoport, R4 és Rs egyaránt hidrogénatom, és mindkét R3 jelentése -C02 C2H5 képletű csoport - újak. Az alábbiakban meghatározzuk az általunk has/.rialt kifejezéseket. Az „1 4 szénatomszámú alkilcsoport” el-nem-ágazó vagy elágazó aíhfás gyököt jelent, mctil-, etil-, propil-, izopropil-, txrtjh, izobutil-, szek-butil- és tcrc-butil-csoportot. Az „1- 4 szénatomszámú alkilcsoport” magába foglalja az előnyös „1-3 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezést: Az „alk” kifejezésen az 1 -4 szénatomszámú el-nemágazó vagy elágazó nyílt láncú telített szénhidrogénekből levezethető kétvegyértékű szerves gyököket értjük, mint amilyen például a -C1I2(CH(CH3)-, -C(CH3)2-, CH(C2 Hs>, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3>, -CH(CH3)CH2-, -CH (CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(C2Hs)-,-CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- vagy -CH2CH2CH2CH2-A „(3-5 szénatomszámú) cikloalkil-metilcsoport” kifejezés olyan telített aliciklusos gyűrűkre utal, mint amilyen a ciklopropil-metil, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metilcsoport. Az „1 4 szénatomszámú alkil-tio-csoport” metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, szekbutil -tio-, izobutil-tio- és terc-butil-tio-csoportot jelent. A fentebbi (I) általános képlet szerint az R4 csoport a kétgyűrűs szerkezet hattagú gyűrűjének bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához hozzákapcsolódhat. Hasonlóan az R5 csoport az említett szerkezet öttagú gyűrűjének bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához kapcsolódhat. A dihidropiridil- csoport a kétgyűrűs szerkezet bánnelyik gyűrűjének bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához kapcsolódhat. Amint az a szakemberek előtt nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyület egy vagy több aszimnjetriás szénatommal rendelkezhet. A találmány nem korlátozódik egyik izomerre sem, hanem kiterjed valamennyi izomerre és racemátra. A találmány vegyületeinek előnyös csoportját képezik azok, amelyeknél az A!, A2, A3 és A4 egyike nitrogénatom. További előnyös vegyületek azok, melyekben R4 és/vagy R5 hidrogénatom. Előnyös, ha a dihidropiridincsoport a kétgyűrűs mag öttagú gyűrűjének valamelyik nitrogénatomjához kapcsolódik. Ha az A|, A2, A3 és A4 egyikének jelentése nitrogénatom, előnyös, ha az A2 vagy az A3 az. Különösen előnyös kétgyűrűs szerkezét a tieno [3,2-c] piridin-3-il-csoport (Ai =A3z=A4:=(J;H; A2=N; R4=Rs=H és a dihidropiridingyűrű a 3-as helyen kapcsolódik). A találmány szerinti vegyítetek számos ismert eljárással előállíthatok. így például, az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyidéinek — ahol Q jelentése -CHO csoport ( vagy ennek acetál vagy ketál származéka) vagy -CIIX2 csoport (ahol X jelentése halogénatom), előnyösen -CHBr2 csoport-, egy (III) általános képletű vegyúletnek - ahol k3 jelentése -C02R7 - és ammóniának yagy ezt szolgáltató vegyületnek a reakciójával Ha a kívánt dihidropiridin szimmetrikus, azaz jia a két R3 csoport azonos, a reakciót a (II) képletű vegyület ekvivalensére számított két mólekvivalens mennyiségű (Ili) képletű vegyülettel hajtjuk végre. Amennyiben a dihidropiridin aszimmetrikus, egy ekvivalens (11) képletű vegyületet reagál tatunk különböző. (HJ) képletű vegyületek egy-egy ekvivalensével. Bármelyik reakciónál egy ekvivalens ammóniát használunk. Az ammónia forrás rendszerint ammóniimi-b idroxid-oldat. A reakciót általában valamilyen nem-reaktív oldószerben, például egy alkoholban hajtjuk végre. Ha az alkalmazott amin vizes anuKáfÉHfr-bklroxid, az oldószer-2 ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
