195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 vagy víz/dioxán elegyben magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján. A nitrovegyület (vii) redukcióját előnyösen valamely oldószerben így vízben, víz/etanol elegyben, metanolban, jégecetben, etilacetátban vagy dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénnel valamely hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén jelenlétében vagy fémekkel így vassal, ónnal vagy cinkkel valamely sav jelenlétében vagy sókkal, így vas-(II)-szulfáttal, ón-(II)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében végezzük el 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. A diazóniumsó utólagos (viii) rakcióját, például a fluoroborát, a fluorid reakcióját 40%-os folysavban, a hidro-szulfát reakcióját kénsavban vagy a hidroklórid reakcióját szükséges esetben réz vagy a megfelelő réz-(I)-só így réz-{I)-klorid/sósav vagy réz<I)-bromid/brómhidrogénsav jelenlétében, mérsékelten melegen, például 15 C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre; a foszfinsawal való utólagos reakciót előnyösen —5 C és 0 C közötti hőmérsékleten. A szükséges diazóniumsót célszerűen valamely megfelelő oldószerben, például víz/sósav-, metanol/sósav-, etanol/sósav- vagy dioxán/sósav elegyben, a megfelelő aminovegyület valamely nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy salétromsav valamely észterével végzett diazotálással alacsony hőmérsékleten, például —10 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. Az utólagos (ix) O-alküezést célszerűen a megfelelő halogeniddel, szulfonsav-észterrel vagy diazo-alkánnal, például metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal, etil-bromiddal, p-toluol-szulfonsav-etilészterrel, metánszulfonsav-izopropilészterrel vagy diazo-metánnal hajtjuk végre, adott esetben valamely bázis, így nátrium-hidrid, kálium-hidroxid vagy kálium-tere.butilát jelenlétében, előnyösen valamely oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban, piridinben vagy dime tibformamidban 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten előnyösen azonban szobahőmérsékleten. Az utólagos (x) debenzilezést célszerűen valamely oldószerben, így metanolban, etanolban, etilacetátban, jégecetben vagy dimetil-formamidban katalikusan gerjesztett hidrogénnel végezzük el platina vagy palládium/ /szén jelenlétében, 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1—5 bar hidrogénnyomáson. Az utólagos (xi) dehidratálást valamely vízelvonószerrel így foszfor-pentoxiddal, kénsavval vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal végezzük el, adott esetben valamely oldószerben, így diklór-metánban vagy piridinben, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Az utólagos (xii) redukciót a b) eljárásnál megadott körülmények között végezhetjük. A (xíii) dehalogénezést célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, etilacetátban, jégecetben vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre katalikusan gerjesztett hidrogénnel, például hidrogénnel platina vagy palládium/szén jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1—5 bar hidrogénnyomáson. A dehalogénezést egyidejűleg más csoportok redukciója, például a benzil-oxicsoportnak hidroxiesoporttá, vinilidéncsoportnak a megfelelő alkilidéncsoporttá, vagy fahéjsavesoportnak a megfelelő fenil-propionsavcsoporttá való redukciója, illetve hidrogénatomokkal például halogén atomnak hidrogénatommal való kicserélődése kísérheti. A (xiv) alkoholízist célszerűen a megfelelő alkoholban, mint oldószerben hajtjuk végre, így metanolban, etanolban vagy propanolban előnyösen valamely sav, így sósavgáz vagy kénsav jelenlétében 20 C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti előnye en J0 C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyeknek aszimmetriás szerkezetű centruma van, a szokásos módon enantiomerjeikre szétválaszthatok. Az elválasztás oszlopkromatográfiásan történik aszimmetriás szerkezetű tölteten. Továbbá az így kapott (I) általános képletű vegyületeket addíciós sóikká átalakíthatjuk, különösen a s ’rvetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóikká. Savként szerepelhetnek például : sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav és bázisként szerepelhetnek például: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, cikohexil-amin, etanolamin, dietanol-amin, trietanol-amin vagy etilén-diamin. A kiindulási vegyietekként használt (II) — (XIV) általános képletű vegyietek a szakirodalomból ismertek illetve a szakirodalomból ismert módszerek segítségével előállíthatok. Például olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A (b) általános képletű csoportot jelent, illetve ketimin tautomerjét a megfelelő nitrilvegyületnek a megfelelő Grignard- vagy lítiumvegyülettel való reakciójával, az ezt követő .hidrolízissel vagy titán-tetraklorid jelenlétében a megfelelő ketonnak ammóniával való reakciójával állíthatjuk elő. (III) általános képletű vegyülettel, illetve reakcióképes származékaival, különösen savkloridjaival végzett további reakciókhoz a fémorganikus ketiminkomplexet is fel lehet használni. Például olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A (a) általános képletű csoportot jelent, amely képletben R3 jelentése az előzőekben megadott a ciano- és az amino-karbonilcsoportot kivéve, a megfelelő nitrilnek a megfelelő Grignard- vagy lítiumvegyülettel való reakciójával állítjuk elő és adott esetben az ezt követő lítium-alumínium-hidrides redukcióval, vagy az ezt követő hidrolízissel ketiminné alakítjuk át, amit katalikusan gerjesztett hidrogénnel, komplex fém-hidriddel vagy naszcens hidrogénnel redukálunk, valamely megfelelő ftálimidovegyület hidrolízisével illetve hidrazinolízisével, valamely megfelelő ketonirak ammórrium-formiáttal való reakciójával és az ezt követő hidrolízissel, illetve nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében valamely ammóniumsóval való reakciójával; • valamely megfelelő oximnak lítium-alumínium—hidriddel vagy katalikusan gerjesztett hidrogénnel vagy naszcens hidrogénnel végzett redukciójával, valamely megfelelő N-benzil- vagy N-(l-fenil-etil)-ketiminnek például katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, vagy valamely komplex fénrhidriddel végzett redukciójával, éterben vagy tetrahidrofuránban —78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten és a benzil- vagy az 1-fenil-etilcsoportnak katalitikus hidrogénezéssel végzett utólagos lehásításával, valamely megfelelő alkoholnak kénsavban káliunr-cianiddal végzett Ritter reakciójával vagy valamely megfelelő vegyületnek Hofmann-, Curtius-, Lossen- vagy Schmidt lebontásával. Olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
