195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 Kitermelés:68%, olvadáspontja: 213—214 °C. A kitermelés 56%-os, ha a hidrálást 50 °C-on és 1 barhidrogénnyonuison Raney-nikkellel végezzük. 28. példa 4-[/!-/2- Piperidino-fenil/-I-butil/-amino-karbonil- metil}-bemoesav-nálriumsó x 0,5 II20 10.0 g /25,35 mmól/ 4-[/l-2-piperidino-fenil/- 1- butiI/-amino-karbonil-metil]-benzoesavat 50 °C-on 200 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 25,3 5 ml 1 N nátrium-, hidroxidoldatot. Vákuumban szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot vízfürdőn való melegítés közben alegkisebb mennyiségű etanolban oldjuk. Jeges fürdőben lehűtjük, a kivált kristályokat szüljük, éterrel mossuk, 15 torr nyomáson 140°C-on szárítjuk. 9 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitennelés: 85,3%/. Olvadáspontja: 280—285 °C /bomlik/; 255 °C-tól megfágyul. kiérni összetétele /%/: számított: C 67,74 H 6,87 N 6,58 talált: C 67,86 7,13 6,49 29. példa h /-4-\Jl-/2- Vipcridino-fmu/ I -hutilf-amino-karhonü- meríl]-benzoesav-etilészter 2,58 g /11,1 mmól/ /+/-l-/2-piperidino-fenil/-l-butilamino /forráspont 4 Pa = 87 °C; ee = 86 /nagynyomású folyadékkronratográf, /+/-l-fenetil-ízocianáttal való származékképzés után/ /26 ml acetonitrillel készített oldatához állandó keverés közben 20°C-on a következőket adjuk egymás után: 2,31 g /11,1 mmól/ 4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsav, 3,50 g 113,3 mmól/ trifenil-foszfin, 4,60 ml 133,9 mmól/ trietil-amin és 1,03 ml /11,1 mmól/ széntetraklorid. 14 óra hosszat hagyjuk állni 20 °C-on és 1,5 óra hosszat 40 uC-on, majd vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot éter/víz kétfázisú elegyével kirázzuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlop kromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = 6 :1 /. 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 56 %/, Olvadáspontja: 118-120 °C. ^n° = +9,2°/c = 1, metanol/. Hasonló módon állítjuk elő: a./ /-/4-[/l-/2-píperidino- feníl/ -1-butil/- amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészter Előállítva /-/-l-/2-piperidino-fenil/-l-butil-amin x 1,4 HCI-ből/ /«/fj° = -20,2 u /c = 1, metanol/; olvadástartomány = 90-100 °C; ec = 80/ nagynyomású folyadékkromatográf, /1 /-1 -fenetil -izocianáttal való származékképzés után/ /. Kitennelés: 52,6%, olvadáspontja: 115-120 °C. /a/p° = 9,0° /c = 1, metanol/. 30. példa !+/-4-\/l~/2- Piperidino-fenil/-I-butil/-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilész tér 1.0 g /3,27 mmól/ /+/-l-/2-piperidino- fenil/-l-/-butil-amin-dihidrokloridot / /a/^0 = + 18,7 ° /c = 1, metanol/; olvadáspont: 115 °C-tól /bomlik/; ee = 91,6 /nagynyomású folyadékkromatográf, /+/-I -fenetil-izocianáttal való származékképzés után/ /6 ml dikfór-metánban szaiszpendálunk, keverés közben hozzáadunk 1,4 ml /10 mmól/trietil-amínt és becsepegtetjük 0,82 g /3,64 mmól/4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavklorid 2,4 ml diklór-metánnal készült oldatát, mire a reakcióclegy hőmérséklete 22 °C-ról 38 °C-ra emelkedik. Hat óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd kirázzuk 2 x 10 ml vízzel, 1 x 10 ml 2 N sósavval és 1 x 10 ml vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = = 6:1/. 0,53 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 38,2%/. Olvadáspontja: 120—122 °C. la j2,0 = + 9,0 ° /c - 1, metanol/. 31. példa /-< /-4-\/l-/2- Piperidino- fenil/-I-butil/-amino-karbonil-nieti!]-benzoesav 2,0 g /4,73 mmól/ /> ;4-[/l-/2-piperidino-fenil/-l-buti]/-amino-karbonil-nieti]]-benzoesav-ctilésztert / / a /p° = = 9,2 ° le = 1, metanol/ /20 ml etanol és 7,0 ml 1 N nátrium-hidroxidoldat elegyáben 2,5 óra hosszat keverjük 65 °C-os vízfürdőn. Lehűtjük és hozzáadunk 7,0 ml 1 N sósavat. A lassan kiváló kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 533 Pa nyomáson, 100°C-on szárítjuk. 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 88,2%/. Olvadáspontja: 185 -18? °C. Iái” = +7,9° /c = 1, metanol/. Hasonló módon állítjuk elő: a./ /--/-4-[/l-/2- piperidino-fenil/'-l-buti]/-amino-karbonil-metilj-bcnzoesav Kitennelés: 8095, olvadáspontja: 187—190 °C. /a/o° = -7,9° /c = 1, metanol/. 32. példa 4- [/I -/2- Piperidino- fenilj-I -butilj-anúno-karbonil-metil\ -henzonitril A 19. példához hasonlóan állítjuk elő l-/2-piperidino-fenil/-l -butil-aminból és 4-ciano-fenil-ecetsavból. Kitermelés: 57,3%, olvadáspontja: 147—148 °C. Hasonló módon állítjuk elő: a./ 4-[/l-/2- piperidino-fenil/-l - butil/-amino-karbonil-metil]-toIuol; 4-tolil-ecetsawal Kitennelés: 60,4%, olvadáspontja: 150—153 °C. 33. példa 4-[/l-j2- Piperidino-fenil/-I-butil/-amino-karbonil-metil]-bezo esav-etüész tér A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-[/1 -/2-piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbonil-metil]-benzonitrilből sósavas etanollal. Kitermelés: 58%, olvadáspontja: 127—128 °C. 34. példa 4-\]l -/2- Piperidino-fenill-1 -butil/-amino-kurbonil-metil]~ -benzoesav-etilészter A 10. példához hasonlóan állítjuk elő l-/2-piperidino-fenil/-l-butanolból és 4-ciano-met.il-benzocsav-etflésztérből koncentrált kénsawal, o-dikiór-benzolban, szobahőmérsékleten. Kitermelés: 21%, olvadáspontja: 126 -128 °C. 2 ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
