195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195 650 10 hidrofuránl használhatunk. E reakciót általában -ÍÖ és +100 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le. A reakció előnyös kivitelezése céljából a reakcióclcgyhez katalizátorként valamilyen bázist — így trictil-amint vagy piridint — adhatunk. A (XX) képletű vegyidet és egy (IX) általános képletű vegyidet kondenzációjával jutunk a (XXI) általános képletű vegyületekhez. E reakciót általában valamilyen oldószerben — így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acctonitrilben — valamilyen bázis - például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát — jelenlétében —10 és +100 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le. A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk a (II) általános képletű vegyületekké, hogy hidrogén-kloriddal valamilyen oldószer — például etil-acetát — jelenlétében —10 és +100 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. A (II) általános képletű vegyületek a II) reakcióvázlat szerint is előállíthatok. E reakcióvázlatban az összes jelölés jelentése a fentiekben meghatározott. A (XX) képletű vegyület (XXIX) képletű vegyületté való átalakítását a (XXI) képletű vegyületek (II) képletű vegyületekké alakításához hasonló körülmények között végezzük. A (XXIX) képletű vegyületet a (XXX) általános képletű védett vegyületekké alakítjuk. A (II') általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (XXX) képletű vegyületeket a (IX) képletű vegyületekkel reagáltatjuk. E reakció feltételei hasonlóak a (XX) és (IX) képletű vegyületek reakciójának körülményeihez. A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (II') általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk, vagy katalitikusán redukáljuk. A (II) általános képletű vegyületek az ipari előállítás szempontjából előnyös köztitermékek a figyelemre méltó hatásokkal bíró (1) általános képletű új vegyületek szintézisének céljára. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott olyan (III) és (VII) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hetero-aliciklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, például a C) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A C) reakcióvázlatban R3' és R3” jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, és az összes többi jelölések jelentése a fentiekben meghatározott. A (XXXI) általános képletű és (XXXII) általános képletű vegyületek valamilyen bázis - például nátrium-mclanolát - jelenlétében végzett kondenzációjával és ezt követő hevítésével dimetil-szulfoxid és víz keverékében, lítium-klorid jelenlétében alakíthatók a (III') általános képletű vegyületekké. Ez utóbbi vegyületeket ismert módon redukálva kapjuk a (XXXIII) általános képletű vegyületeket, amelyek ismert módon történő halogénezésével vagy szulfonálásával jutunk a (VII") általános képletű termékekhez. A fenti reakció (XXXI) általános képletű kiinduló vegyületei könnyen előállíthatok például úgy, hogy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet - ahol R4' jelentése a (XXXIV) képletben valamilyen hetero-aliciklusos csoport, V/f jelentése halogénatom. A' az A'—CH2 alakban A-t jelenti, és az összes többi jelölés jelentése a fentiekben meghatározott - ismert módon redukálunk. Ha az R4’ szerkezeti egység olyan csoportot tartalmaz, amely az adott reakciókkal szemben érzékeny, akkor a fenti reakció végrehajtása előtt e csoportot védőcsoporttal látjuk cl. Védőcső port ként célszerű valamilyen 1-5 szénatomos alkanoilcsoport (például acetilcsoport), benzoil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi)-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonilcsoport) vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (például tercier-butoxi-karbonil)-csoport alkalmazása. Azokat a (HE), (XXXIII) és (VII") képletű vegyületeket, ahol R3 ’ hidrogénatomot jelent, könnyen előállíthatjuk például úgy, hogy a (III'), (XXXI11) vagy (VII") képletű vegyületeket hidrolizáljuk. A (VII) és (VII') általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk [lásd például: Methoden der Organischen Chemie (1960), Halogcnverbindungen 197-210. old., kiadó Georg Thicme; 42 654/1972 számú publikált, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés; Chem. Abstr. 64 14139e (1966); Chem. Abstr. 47, 4361c (1953); Chem. Abstr. 5Ö 8503e (1956); valamint Chem. Abstr. 53, 17908h (1959)]. Az (I) általános képletű vegyületek és közbenső termékeiknek előállítása során alkalmazott vegyületek sóik alakjában - például szervetlen savakkal alkotott sóik, így hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok és foszfátok, vagy szerves savakkal alkotott sóik, így acetátok, tartárok, cifrátok, fumarátok, maleátok, toluolszulfonátok vagy metánszulfonátok formájában, továbbá fémsóik, így a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumíniumsóik alakjában, valamint szerves bázisokkal alkotott sókként, így a trietil-aminnal, guanidinnel, ammóniával, hidrazinnal, kininnel vagy cinkoninna! alkotott sóik alakjában — is alkalmazhatók, amennyiben a sóforma az adott reakciót nem zavarja. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 0-(2-Nitro-fcnil)-N-(tercier-butoxi-karboni!)-L-szerin előállítása 200 ml dimetil-formamidban 10,1 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót szuszpendálunk, majd 25 g (tercier-butoxi-karbonil)-L-szerin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldalát csepegtetjük hozzá keverés közben, nitrogénatrnoszférában 0 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-on addig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik, és ekkor 19 g 2-fluor-nitro-benzolt csepegtetünk az elegyhez. Ezután 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s utána híg sósavat tartalmazó, jéggel hűtött vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és utána az oldószert vákuumban Icpároljuk. A desztillációs maradékot szilikagéiből készített oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerkéní hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti terméket 30 g hozammal színtelen, olajszerű formában kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
