195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 !95 650 28 3(S)-[l(S)-Karboxi-3-(4-tetrahidrotiopiranil)-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása A 45. példában előállított vcgyületct a 60. példában leírt eljáráshoz hasonló módon hidrolizáljtik, és az így kapott terméket Ambcrlitc XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálumot vákuumban bepárolva kristályos formában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Elemzés: QoHjeNjOeS.b^O Számított: C 54,53; H6,4i; H 6,36 %. Talált: C 54,12; H6,32; H 6,30 %. 61. példa 62. példa 3(S)-[ I (R)-Etoxi-karbonil)-5-fláliniido-pcntil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-lctrahidro-1,5-benzoxazcpin-5-ecctsav-bcnzil-észter és 3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-ftáiimido-pentil-aminoJ-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5- -benzoxazepin-5-ecetsav-benzil-észter előállítása 5 g 3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazcpin-5-ecctsav-benzil-észter-hidrokloridot és 13 g 2-bróm-5-ftálimido-hexánsav-etil-észtert 150 ml acetonitrilben oldunk, és 3,2 g trietil-amin hozáadása után az elegyet 4 napon át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 15 ml etil-acetátot és 3 g oxálsavat adunk, utána 200 ml petrolétert teszünk az oldathoz, és a kapott elegyet alaposan összerázzuk, majd állni hagyjuk. A felül úszó részt dekantáljuk, és a csapadékhoz 100 ml vizet és 150 ml etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajszerű terméket elkülönítjük és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 —3:2 keverékeit alkalmazva elsőként 2,3 g cím szerinti 3(S)-1(S) diasztercomcrt kapunk, színtelen, olajszerű termék alakjában. [a]D —104° (metanolban). ÍRTTMTM cm'1: 3330 (>NH), 1770, 1740, 1720, 1680 (>C=0). A következő frakcióból színtelen, olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti 3(S)-1(S) diaszlereomert. [ajp —100° (metanolban). IR yfilTM cm-’: 3330 (>NH), 1760, 1710, 1680 (>C=0). 63. példa 3(S) -[ 1 (S)-(Etoxi-karbonil)-5-ftálimido-pentil-amino]-4-cxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxaz.cpin-5-ecetsav-hidroklorid előállítása 0,15 g 3(S)-[l(S)-ctoxi-karbonil)-5-ltálimido-pcntil- amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzoxazcpin-5-ecctsav-bcnzil-észtcrl 20 ml etanolban oldunk, és 0,1 g 10 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A gázelnyelés megszűnése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletct vákuumban bcpároljuk. Az olajszerű maradékot 3 ml éterben oldjuk és 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, így színtelen por alakjában 0,12 g cím szerinti vegyülete; kapunk. [c ] D -104° (metanolban). Elemzés: C26H29N3Os.HCI.I/2H20 Számított: C 56,07; 11 5,61; N 7,54 %. Talált: C 56,17; H 5,31; N 7,44 %. 64. példa 3(S)-( l(R)-(Etoxi-karbonil)-7-ítálimido-hcptil-a:nino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter és 3(S)-[ I (S)-(etoxi-karbonil)-7-ftálimido-heptil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 1.8 g 3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro-l,5-bcnzoxazepon-5-ecetsav-(tercier-butii)-észter és 100 ml acetonitril oldatához 7,6 g 2-bróm-8-ftálimido-oktánsav etil-észtert és 1,3 g trietil-amint adunk, s az így kapott elegyet 3 napon át 82 °C hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióclcgyct vákuumban bcpároljuk, a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acc láttál extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 10 ml etil-acetátot és 2,8 g oxá’savat adunk, az így kapott oldatot 200 ml petroléterrel elegyítjük és alapos összerázás után állni hagyjuk. A felül úszó részt dekantáljuk. és a csapadékhoz 150 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. A keveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű terméket elkülönítjük és szilikagél-oszlopon kromatografálv.i tisztítjuk. így az első frakcióban 1,5 g cím szerinti 3(S)-1(R) diasztereomert. kapunk. [c ]D —104° (metanolban). ÍR yíjlTM cm'1: 3340 (>NH), 1770,1740,1710,1670 (>C=0). A második frakcióból 1,7 g cím szerinti 3(S)-1(S) diasztereomert kapunk. [e]D —115° (metanolban). IR y ínax cm'U- 3340 (>NH). 1775> 1740> 1720- !680 (>C=0). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 15
