195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 195 650 24 4 9. példa 3(S)-[l(R)-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrnhidro-1,5-bcnzoxnzcpin-5-ccetsnv-(tercier-butil)-észtcr és 3(S)-[l(S)-(cloxi- g -karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-ész(er előállítása 9,5 g 26. példában előállított 3(S)-amino-4-oxo- -jq- 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,5 - benzoxazepin - 5 - ecetsav -- (tercier - butil) - észtert 2 - oxo - 4 - ciklohexi! - vajsav --etil-észterrel a 16. példában leírt eljáráshoz hasonló módon reduktív alkilező reakciónak vetünk alá, s a kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 15 Eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyéí alkalmazzuk. Első frakcióként színtelen olaj alakjában 2,3 g hozammal kapjuk a cím szerinti 3(S)-!(R) diasztereomert. [a]D —112° (c = 0,5 metanolban). Tömegspektrum (m/e): 488 (M+). Elemzés: C27H40N2O6 Számított: C 66,37; H 8,25; N 5,73 %. 25 Talált: C 66,57; H8,57; N 5,48 %. A második frakcióból színtelen, olajszerű termék alakjában 3,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti 3(S)-1(S) diasztereomert. ^0 [a]D —125° (c = 0,4 metanolban). Tömegspektrum (m/e): 488 (M+). 50. példa 35 3(S)-[l(S)-Karboxi-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav--(tercier-butil)-észter előállítása 40 1,5 g 49. példában előállított (3(S)-1(S) diasztereomer 10 ml etanollal készült oldatához 15 perc alatt 1 n nátronlúgoldntot csepegtetünk, utána az elegyet 3 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavold ittál enyhén megsavanyítjuk, a csapadék formájában kivált terméket kiszűrjük és megszárítjuk. így 1,2 g cím szerinti vcgyiilclct kapunk, amely színtelen tűk formájában kristályosodik; op.: 180-183 °C, [*]D —122° (c = 0,5 metanolban). Elemzés: C25H36N2Os Számított: C 65,20; H 7,88; N 6,08 %. T alált: C 65,18; H 7,83; N6,14%. 51. példa 3(S)-[ 1 (S)-(Benzil-oxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-nmino]-4-oxo-2,3,4,5-letrahidro-1,5-bcnzoxnzcpin-5-ceetsav-(tcrcicr-butil)-észter előállítása 0,25 g 50. példában előállított vegyület 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,14 g benzil-bromidot, 0,7 g nátriurn-hidrogén-karbonátot és 0,05 g nátrium-jodidot adunk, utána a rcakcióclegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot 1 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepáioljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon krematografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használva színtelen, olajszerű termék alakjában 0,25 g cím szerinti vcgyülctet kapunk. [<j*]D —155° (c = 0,6 metanolban). Tömegspektrum (m/e): 550 (M+). ÍR y£'amx cm'1: 3330 (NH), 1740, 1680 (C=0). 52—53. példák A 3(S)-[1(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil- amino] - -4oxo-2,3,4,5 - tetrahidro -1,5 - benzoxazepin - 5 - ecet - sav-(tercier-butil)-észtert a megfelelő halogénvegyülettel az 51. példában leírt eljáráshoz hasonló módon rergállatva a 4. táblázatban feltüntetett (XXXVII) általános képletű benzoxazepin-származékokat kaptuk. 4. táblázat (XXXVíl) általános képletű vegyületek A példa sorszáma Az alkalmazott halogénvegyület R Konfiguráció * 1 *2 md (metanolban) 52 Bróm-ccclsav-etil-észter Etoxi-karhonil-meíM S S — 145° (c = 0,7) 53 n-Butíl-jodid r,-Butil S S-200° (c = 0,5) 13
