195649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinon-származékok és kéntartalmú analógjaik előállítására
1 195 649 2 A találmány tárgya eljárás új, antihisztaminként és antiallergikumként használható, aromás gyűrűvel kondenzált 2,3-dihidro-l,4-oxazepin-5(4H)-onok és kéntartalmú analógjaik előállítására. K. Schenker az 505.850 számú svájci szabadalmi leírásban (C. A. 75, 98600s) foglalkozik olyan 3-arill,4-benzoxazepin-5(4H)-onokkal, melyek az oxazepingyűrű nitrogénatomján amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva. Lévai A. és Bognár R. leírták flavanonok átalakítását olyan bezoxazepinekké, melyek a 2-es helyen fenilcsoporttal vannak szubsztituálva (Top. Flavanoid Chem. Biochem. Proc. Hung. Bioflavanoid Symp. 4th Ed., 1973 (Pub. 1975/ 119-23) (C. A. 85, 79098n). A tionszármazékokat foszfor-pentaszulfidos kezeléssel állították elő. A találmány tárgya eljárás olyan (1) általános képlctű oxazepinck és tiazcpinck, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására — ahol a képletben A jelentése olyan 6 illetve 10 tagú aromás gyűrű, melynek két szénatomja az oxazepin- vagy tiazepin-molekularészhez is tartozik, s amely benzol-, naftalin- vagy piridingyűrű lehet a négy lehetséges helyzet bármelyikében, és a piridingyűrű adott esetben szubsztituálva van egy halogénatommal, a benzolgyűrű pedig egy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal; B és E jelentése oxigén- vagy kénatom, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek; n, jelentése 2 vagy 3; R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, ha n jelentése 2 és kis szénatomszámú alkilcsoport ha n jelentése 3; Z jelentése -NR'R2, lH-pirazol-l-il- vagy 1H-imidazol-lil-csoport, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkil-, fenil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, vagy pedig R1 és R2 a szomszédos nitrogénatotnmal együtt heterociklusos gyűrűt képez, mely 1-pirrolidinil-, 2,5 -dimetil-pirrolid in-1 -il-, 2-metil-pirrolidin-1 - H-, 1-piperidinil-, a 4-helyzetben egy fenil- és egy HO-csoporttal, vagy egy bisz-(4-halogénfenil)-metiI-csoporttal szubsztituált piperidin-1- il, 4-morfolini!-, 1-piperazinil-, 4-(4. sz. aikilszubsztituált)-piperazin-l-il- vagy 4-fenil-1,2,3,-6-tetrahidro-piridin-1 -il-csoport lehet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése nem lehet olyan -NR1 R2 csoport, amelyben R1 és/vagy R2 hidrogénatom; továbbá Z jelentése nem lehet —NH2 ha n = 2; valamint azzal a további feltétellel, hogy ha n=3, akkor Z jelentése csak —NH2 vagy -N(CH3)2 csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek előállításában szereplő oxazepin és tiazepin közbenső termékek, a (II) általános képletű vegyületek is újak, a képletben A, B, E és R jelentése azonos a fenti (I) általános képletnél megadottakkal, azzal a kivétellel, hogy R jelentése nem lehet hidrogénatom, n jelentése 2 és X jelentése klóratom, brómatom vagy cianocsoport, ezek savaddíciós sói is. A (II) általános képlctű vegyületek előállításának közbenső termékei az új (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A, E, R és n jelentése azonos a (II) általános képletnél megadottakkal és X jelentése klór- vagy brómatom. Ugyancsak új közbenső termékek a (IVb) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott (IVa) általános képletű vegyületek — melyekben A, E, R és n jelentése azonos a (II) általános képletnél megadottakkal, Q jelentése pedig ~CN, -CONH2, -COOR3 csoport (melyben R3 jelentése hidrogénatom) vagy alkálifém-ion vagy karbolkoxi-csoport; kivéve, ha A jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport és E jelentése oxigénatom. A képletek definíciójában, valamint a leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése a kövctekző: A „kis szénatomszámú alkilcsoport” legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék. butil-, tere. butil-csoport. A „kis szénatomszámú alkoxi’’-csoport képlete —0- (kis szénatomszámú alkilcsoport). A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent, hacsak másképp nem adjuk meg. A „gyógyászatiig elfogadható sók” kifejezés magában foglalja az (I) általános képletű vegyületnek azon savaddíciós sóit, azok hidrátjait, alkoholátjait és kvaterner sóit, melyek melegvérű élőlényekre fiziológiailag ártalmatlanok. Savaddíciós sók képezhetők erős vagy gyenge savakkal, Erős savak például a sósav, kénsav, foszforsav. Gyenge savak például a ftimársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav, ciklohexán-karbonsav. Megfelelő kvaterner sók például a kis szénatomszámú alkil-halogenidekkel, valamint a kis szénatomszámú alkil-szulfátokkal képzett sók. A „szulfuráló reagens” jelentése bármely olyan reagens vagy reagensek keveréke, mely az oxazepinonokat és tiazepinonokat oxazepin- vagy tiazepin-tionokká alakítja át, mint például a 2,4-bisz(4-metoxifenil)-l,2,3,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfid vagy a foszfor-pentaszulfid és alkálifém-szulfidok keveréke, vagy pedig foszforpentaszulfid és megfelelő oldószer, így acetonitril, toluol vagy piridin keveréke. A „szulfuráló szer”-rel az azepinonokat azepin-tionokká szulfuráljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tengerimalacokon antihisztamin hatást mutatnak. Vizsgálati módszerként a Tozzi és munkatársai által kidolgozott eljárás (Agents and Actions, Vol. 4/4, 264—270, 1974) módosított változatát alkalmaztuk, az alábbiak szerint A tcngcrimalacokat egyedi ketrecekben 18-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
