195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 195 648 10 és Winitz, Chemistry of the Amino Acids, /, 2 és John Wiley and Sons Inc., New York, 1961; Gross és Meienhofer, The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Academic Press, New York, 1981.]. Például di- vagy tripeplideket szintetizálhatunk a szokásos módszerekkel, majd e peplideket észterré alakítjuk. Amint azt a (X) általános képletíi peptidamidok előállításával kapcsolatban fentebb kifejtettük, a szintetikus, az aminocsoporton karbobenzoxicsoporttal védett peptideket könnyen átalakíthatjuk a szabad amino-végcsoportú észterekké palládium - hidroxid/szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hirogénczésscl. A kereskedelemből beszerezhető aminosav- és pepiid - észterek rendszerint hidrokloridok alakjában hozzáférhetők, és ebben a formában használjuk fel őket a megfelelő (XIV) általános képletű izocianátok előállításához. Ezek a savaddíciós sók könnyen átalakíthatok a szabad aminosav-észtcrckké mólckvivalcns mennyiségű bázissal, például trietilaminnal. A (II) és (XIII) általános képletii vegyíiietek reakcióját közömbös szerves oldószerben, például N,N - dimetilformamidban vagy - előnyösen - tetrahidrofuránban vitelezzük ki, szobahőmérsékleten, 3-16 óra alatt, rendszerint körülbelül 6 óra alatt. A képződő (XV) általános képlclű N - [(2 - karbometoxi - fenil)- karbamoil] - aminosav- vagy -peplidil-észtcrt önmagukban ismert módszerekkel különítjük el. Úgy is eljárhatunk, hogy valamely (XIII) általános képletű aminosav- vagy peptidil-észtert a megfelelő (XIV) általános képletű izocianáttá alakítunk, ahol A' az A csoportból egy H eltávolításával képződő csoport, majd pedig egy (IV) általános képletű helyettesített antranilsav-metilészterrel reagáltatjuk a (XV) általános képletű vegyületté. A (XIII) általános képletű vegyület átalakítását úgy végezzük, hogy foszgénnel vagy difoszgénnel reagáltatjuk ismert módon [például Patai, The Chemistry of Cyanatcs and their Thiol Derivatives, I. és II. rész, John Wiley and Sons, New York, 1977]. Ezt a módszert a XI. preparátumnál is bemutatjuk. Néhány (XIV) általános képletű izocianát, például a glicin - etilészter izocianátja kereskedelmi termék. A (XIV) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű megfelelően helyettesített antranilsavmetilészterrel reagáltatjuk toluolban vagy egy másik közömbös szerves oldószerben, például benzolban vagy tetrahidrofuránban, a reakcióelegy forráspontján, 10-40 órán át. A képződő (XV) általános képletű ureido - benzoátot tömény kénsavban ciklizáljuk, és így a megfelelő (ID) általános képletű 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vegyületet kapjuk. A ciklizálást tömény kénsavban vitelezzük ki, 0-30 °C-on, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten, 2-12 óra alatt, rendszerint 3 óra alatt. Az (ID) általános képletű terméket a szokásos módon különítjük el. Az (ID) általános képletű vegyüleleket egy (XIII) általános képletű aminosav-észter vagy pcptidil-ész.tcr és egy (VIII) általános képletű vegyület reakciójával is előállíthatjuk, amint azt az F.'rcakcióvázlal szemlélteti. A (VIII) általános képletű, adott esetben helyettesített 2 - (I - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4- on - vegyületet a fentebb ismertetett módon állítjuk elő. A (VIII) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját közömbös oldószerben, előnyösen diklórmetánban folytatjuk le, 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. A reakció 3-6 óra alatt, rendszerint mintegy 3 óra alatt befejeződik. A reakció folyamán felszabadul bcnzotriazolt tokióiból végzett szelektív átkristályosílással vagy szilikagélcn történő kromatografálással távolítjnk cl. Ez utóbbi esetben cluálószcrként ctilaeetát és hexán clegyét használjuk. A bcnzotriazolt szilikagélen végzett szokásos vastag-rétegkromatográfiás módszerrel is eltávolíthatjuk. Az (ID) általános képletű vegyületek előállításának ezt a módszerét a VIII. példa mutatja be részletesebben. Az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (ID) általános képletű vegyüleleket előállíthatjuk ugyan a fentiek szerint, előnyösen azonban a G. reakcióvázlaton bemutatott eljárással dolgozunk. A G. reakcióvázlat szerint a (XVI) általános képletül vegyületet, amely egy aminosav vagy pepiid p - toluol - szulfonsavval (HOTs) alkotott sója, szililezőszcrrel, például trimctil - szilil - kloriddal vagy - előnyösen - hexametil - diszilazánnal reagáltatjuk. A (XVI) általános képletű p - toluol - szulfonsavas sót úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő aminosavat vagy pepiidet p - toluol - szulfonsavval reagáltatunk oldószerben, például dimetoxi - elánban, Anieta, A. és Paloma, C. módszere szerint [Synthesis, 1982, 1050]. Ezt a reakciót a XV. preparátumnál ismertetjük. A (XVI) általános képletű vegyület és a hexametil - diszilazán reakcióját közömbös szerves oldószerben, például diklórmetánban folytatjuk le, 20-30 °C-on, 13 óra alatt. A képződő (XVII) általános képletű diszililezett aminosavat vagy pepiidet egy (II) általános képletű 2 - karbometoxi - fenil - izocianáttal reagáltatjuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet tömény kénsavban ciklizáljuk a megfelelő, R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (ID) általános képletű vegyületté. Az.(IA), (IC) és (ID) általános képletű vcgyülctekct a H. rcakcióvázlaton feltüntetett módszerrel is előállíthatjuk. Eszerint egy (XIX) általános képletű fenilkarbamidot tallium-származékká alakítunk tallium - trifluor - acetát segítségével, trifluor - ecetsavban és közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metanolban. A reakciót általában szobahőmérsékleten vitelezzük ki, ckvimoláris mennyiségű tallium - trifluor - acetáttal, tetrahidrofuránnal készült 20 %-os trifluor - ecetsav - oldatban, 4 óra és 2 nap közötti ideig, sötétben. A szokásos reakcióidő 10-12 óra. A (XIX) általános képletű fenil-karbamidot könynyen előállíthatjuk egy (V), illetve (XXXV) általános képlclű izocianát és egy (XXXVI), illetve (III) általános képletű amin vagy (XIII) általános képletű amino-savészter reakciójával. A reagensek közül a szakember könnyen választhat, rendszerint annak alapján, hogy az adott időszakban milyen kiindulási anyag áll rendelkezésre. A (XIX) általános képletű fenil-karbainidok szintézisét részletesebben a XVI. preparátumnál ismertetjük. A tallium - trifluor - acetáttal végzett reakció után a képződő (XX) általános képletű vegyületet az oldószer lepárlásával különítjük el. A visszamaradó trifluor-ecetsavat diklóretánnal végzett azeotropos desztillációval távolíljuk cl csökkentett nyomáson. A nyers 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
