195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195 648 6 5 • két módszer egyikével állíthatjuk elő, a hozzáférhető kiindulási anyagtól függően. 1. Ha R1, R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, a (VI) általános képletű vcgyületet könnyen előállíthatjuk a (II) általános képletű 2 - karbometoxi - fcnil - izocianát és a megfelelő (III) általános képletű amin reakciójával. A 2 - karbometoxi - fenil - izocianát a kereskedelemből beszerezhető, hasonlóan a legtöbb (III) általános képletű aminhoz. A (II) és (III) általános képletű vegyületet célszerűen úgy kondenzáljuk, hogy reakcióközegként közömbös szerves oldószert, például étert, tetrahidrofuránt, pentánt, hexánt vagy más hasonló alifás szénhidrogént, benzolt vagy toluolt alkalmazunk. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A reakció szobahőmérsékleten 3-48 óra alatt, rendszerint mintegy 6 óra alatt lejátszódik. A képződő szilárd anyagot ezután elkülönítjük, cs a szokásos módszerekkel tisztítjuk. Mind a fenti reakció, mind pedig a későbbiekben ismertetésre kerülő reakciók kivitelezésénél a termékek és a közbenső termékek elkülönítését és tisztítását bármilyen ismert és alkalmas elkülönítő és tisztító módszerrel végezhetjük, mint amilyen a szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfiás, vékonyrétegkromatográfiás vagy vaslag-rétegkromatográfiás, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszer vagy ezeknek a műveleteknek az összekapcsolása. Az alkalmas elválasztó és tisztító műveleteket közelebbről a példákban mutatjuk be. Természetesen más, azokkal egyenértékű elválasztó vagy elkülönítő módszereket is alkalmazhatunk. Az A. rcakcióvázlaton bemutatott eljárást olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására is felhasználhatjuk, ahol R\ R2 és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A különféleképpen szubsztituált 2 - karbometoxi - fenil - izocianát kiindulási anyagokat a megfelelően helyettesített antranilsav - metilészterből állíthatjuk elő, foszgénnel vagy klórhangyasav - triklórmclil - észterrel, szakirodalmi módszerek szerint [például Pect, N.P. és Sunder, S., J. Org. Chern., 39, 1931 (1974)]. Egy (II) általános képletű helyettesített 2 - karbometoxi - fenil - izocianát szintézisét az I. preparátum előállítása során ismertetjük. 2, Az A, rcakcióvázlaton látható módon a (VI) általános képletű urcido-bcnzoálot úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű 2 - amino - benzoesav - metilésztert az (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, Papadopöulos, E.P. és munkatársai módszere szerint [Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982,298]. Ezt a reakciót az V. preparátum előállítása során mutatjuk be. A különféleképpen helyettesített 2 - amino - benzoesav - metil - észterek (antranilsav - metilészterek) a kereskedelemből beszerezhetők, vagy a megfelelő antranilsavból előállíthatok diazometánnal, közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy, előnyösen, éterben, 0 °C körüli hőmérsékleten. Ez alapvető módszer metilészterek előállítására. Az egyik (IV) általános képletű vegyűletnek e módszerrel történő előállítását a II. preparátumnál ismertetjük. A különféleképpen helyettesített 2 - amino - benzoesav - metil - észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő izatoesav-anhidridet (dihidro - 2,4 - dioxo - 3,1 - benzoxazint) metanollal reagáltatjuk bázis, például nátriummetiiát vagy dimetil - amino - piridin, előnyöitn dimetil - amino - piridin jelenlétében, a szakírói dómban ismertetett módszerek szerint [Venuti, M C„ Synthesis, 1982, 266; Straiger, R.P. és Miller, E B., J. Org. Chcm., 24, 1214 (1959)]. Az (V; általános képletű izocianát vagy a kereskedelemből beszerezhető, vagy előállítható a megfelelő amin és foszgén vagy klórhangyasav-triklórmetilészter reakciójával, a szokásos módszerek szerint, például a III. preparátumnál leírt módon. A fenti módszerek bármelyikével előállított (VI) általános képletű ureido-benzoátot ezután tömény kénsavban ciklizáljuk az (IA) általános képletű vegyületlé. Ez a reakció szobahőmérsékleten megy végbe, a reakcióelegy keverése közben, s 1-12 óra alatt, rendszerint 2,5 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ezután jéghideg bázikus oldathoz öntjük, amely például nátrium-hidrogénkarbonát- vagy káliumhidrogén karbonát-oldat. előnyösen nátriutnhidrogenkarbonát-oldat. A képződő (I A) általános képletű végterméket hagyományos módszerekkel különítjük el. Az (IA) általános képletű vegyületeket a B. reakcióvázlaton bemutatott b) eljárással is előállíthatjuk. Ennél először a (Vili) általános képletű vcgyiilctct állítjuk elő, amely adott esetben helyettesített 2 - (1 - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on. Ehhez egy (VII) általános képletű, megfelelően szubsztituált antranilsavat mintegy két mólekvivalens mennyiségű 1 - benzo - triazol - karbonsav - kloriddal kezelünk körülbelül két mólekvivalens mennyiségű trietilamin jelenlétében közömbös oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban, vagy - előnyösen - tokióiban, - 10 és + 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 "C-on, 2-8 órán át, előnyösen 4 órán át. A reagáltatást előnyösen a Butala, I. és munkatársai által leírt módszerrel [Croatica Chemica Acta, 54 (1), 105 108 (1981)] végezzük. Az eljárást a VII. preparátumnál illusztráljuk. A felhasznált (VII) általános képletű helyettesített antranilsavak vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy ismert módszerekkel előállithatók. A kereskedelemből hozzáférhető antranilsavak például a következők: 3 - metil - antranilsav, 4 - metil - antranilsav, 6 - metil - antranilsav, 4 - nitro - antranilsav. A kereskedelmi antranilsavak jegyzéke a következő kiadványban található meg: Chcm. Sources - U.S.A., 24. kiadás, 1983, Directories Publishing Company, Inc., Ormond Beach, Florida. Azokat az antranilsavakat, amelyek a kereskedelemből nem hozzáférhetők, könnyen előállíthatjuk ismert módszerekkel. Alkalmas módszerek például a következők: Baker, B.R. és munkatársai, J. Org. Chem., 17, 141 (1952); Paquette, L.A. és munkatársai, J. Am. Chem. Sec., 99, 3734 (1981). Az első irodalmi hivatkozás szerint izatint állítanak elő egy szubsztituált anilinszármazékból, majd az izatint oxidációval alakítják antranilsavvá. A második irodalmi hivatkozás szerint a megfelelő aromás nitrovegyülclct redukcióval alakítják antranilsavvá. Ezeket a módszereket részletesebben a VI. preparátumnál ismertetjük. A (III) általános képletű megfelelő amin és a (VIII) általános képletű, megfelelően helyettesített 2 - (1 - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on reakcióját célszerűen úgy vitelczzük ki, hogy a rcakciókomponensek megközelítőleg ekvimoláris mennyiségét reagáltaljuk közömbös szerves oldószer, például kioro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
