195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

39

195 648

40

N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - DL - Icucin - metilészter, op. 90 -92 °C.

Infravörös spektrum: 3300, 1740, 1630, 1600 cm-1.

MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:

1,0 (dublett, 6H, két CH3—), 1,8 (multiplett, 3H,

1

—CH2CH—), 3,8 (szingulett, 3H, — OCH,), 4,4 (multiplett, 1H, —C//COOCH3),

5,3 (multiplett, IH,—NH), 7,2, 7,6, 8,1 (3 multiplett, 4H, ArH).

N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - valin - metilészter, olaj.

Infravörös spektrum: 3320, 1750, 1630, 1600 cm-1. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:

1.0 (kettős dublett), 6H, két CH3—), 2,1 (multiplett,

I

IH,—C//),

3,8 (szingulett, 3H, —COOMe), 4,5 (multiplett, 1H,

II

—NCH), 5,3 (széles szingulett, 1H,—NH—), 7,2,7,6,

I

8.0 (3 multiplett, 4H, ArHO.

N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D - fenilglicin - metilészter, op. 95 °C,

N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - DL - fenilglicin - metilészter, op. 100-101 °C,

2 - (3 - karboxi - propil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 144-146 °C,

N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D - lcucin - metilészter, op. 82-83 °C.

Vili. példa

A. N - (5 - Metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin - metil - észter és hasonló (ID) általános képlctű vcgyülclck előállítása

130 mg L - Icucin - metilészter - hidroklorid 300 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,1 ml vízmentes trietilamint. Az elegyet 30 percig kevertük, majd 150 ml vízmentes diklórmetánban oldott 200 mg 2 - (1 - benzolriazolil) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxin - 4 - on-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd betöményitettük, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. Az etilacetátos fázist szárítottuk és bepároltuk, a visszamaradó szilárd anyagot pedig vastag-rétegkromatográfiásan tisztítottuk (Whatman 1000 mikron lemez, 20 % etilacetátot tartalmazó toluol, Rr=0,8). A terméket pentánból átkristályosítva 40 mg N - (5 - metil 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin - metilésztert kaptunk (az anyalúg bepárlásával további 40 mg nyersterméket különitettünk el), op. 127-128 °C.

MMR spektrum ( eutcrokloroform) delta-értékek:

1.0 (dublett, 6H, cét CH3—), 1,7 (multiplett, 3H,

I

—CH2CH—),

2.7 (szingulett, 3H Ar—CH3), 3,8 (szingulett, 3H,

I

—ÜC1I3), 4,7 (mu> iplctt, 1H, — CHCOOMc). 5,1

(multiplett, 1H, —NH—), 6,9-7,6 (multiplett, 3H, ArH).

Infravörös spektrum: 3300, 2960, 1750, 1730, 1640, 1595 cm"1.

B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 2 - (1 - benzolriazolil) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4- on helyett más, a gyűrűn helyettesített 2 - (1 - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t használtunk. Ilyen módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

N - (4M - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin- metilészter, op. 82 83 °C.

Infravörös spektrum: 3300, 1760, 1740, 1630, 1600, 1570 cm"1.

MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:

1.0 (dublett, 6H, két CH3—), 1,5 (multiplett, 3H,

I

—CH2CH—),

3.8 (szingulett, 3H, —OCH3), 4,7 (multiplett, 1H,

I

—C7/COOCH,),

5,2 (dublett, 1H,—NH—), 7,2, 7,6, 8,0 (3 multiplett, 4H, ArH).

N - (5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin - metilészter, op. 74-75 °C.

Infravörös spektrum: 3280, 1730-1750, 1640, 1595, 1570 cm"1.

MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:

1.0 (dublett, 6H, két CH3—), 1,25 (triplett, 3H,

I

CH —), 1,7 (multiplett. 3H,— CH2CH—), 3,2 (kvartett, 2H, —C/72Ph), 3,8 (szingulett, 3H,— OCH3), 4,7

I

(multiplett, 1H, —CHCOOCHj), 5,2 (dublett, 1H,

—NH—), 7,2 (2 multiplett, 2H, ArH), 7,5 (kettős dublett, 1H, ArH).

C. [N - (4H - 3,1 - Benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - N - raetil - L - leucil - L - fenil - alanin] - amid és hasonló (IC) általános képletű vegyületek előállítása

220 mg 2 - (1 - benzolriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on 50 ml vízmentes dilórmctánnal készült oldalához hozzáadtunk 245 mg N - metil - leucil - fenilalanin - amidot. A reakcióelegyet 8 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároltak, a maradékot pedig vastag-rétegkromatográfiásan tisztítottuk szilikagél-lcmezen, 50 % etilacetátot tar5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21