195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 195 648 24 2 - Amino - 6 - etil - benzocsav előállítása 9,6 g 4 - etil - izatint a fentiek szerint, a 6 - etil - izatin oxidálásánál leírtak szerint oxidáltunk, így 7,3 g 2 - amino - 6 - etil - benzoesavat kaptunk, op. 99! 04 °C. VII. preparátum A. 2 - (I - Bcnzotriazoli!) - 5 • mctil - 4H - 3.1 - bcnzoxuzin -4 - on és hasonló (Vili) általános képletű vegyületek előállítása 960 mg 6 - metil - antranilsav 30 ml vízmentes toluolla! készült, 1,77 ml vízmentes trietilamint is tartalmazó oldatát 30 percig kevertük, majd 30 perc alatt hozzáadtuk 2,1 g I - bcnzo - triazol- karbonsav - klorid 30 ml toluollal készült oldatához, és a reakcióelegyet 12 órán át kevertük. A kivált csapadékot szűrtük, a szűrletet az eredeti térfogatának a felére pároltuk be, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük. A két szűréssel kapott anyagot egyesítettük, vízzel mostuk, nagyvákuumban szárítottuk és kloroformból átkristályosítottuk. Ilyen módon 400 mg 2 - (I - benzotriazolil) - 5 - mctil - 4H- 3,1 - benzoxazin - 4 - ont kaptunk, op. 214 215 °C (bomlik). B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 6 - metil- antranilsav helyett más, megfelelően helyettesített és a VI. preparátum szerint előállított antranilsavat vagy szubszliluálatlan antranilsavat használtunk. így az alábbi (Vili) általános képletű vegyiileteket kaptuk: 2 - (1 - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 195-198 °C és 2 - (1 - benzotriazolil) - 5 - etil - 4H- 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 115-116 °C. VIII. preparátum A. (N - Metil - L - leucil - L - fenilalanin) - amid és hasonló (X) és (XIII) általános képletű dipeptid származékok előállítása 1,28 g CBZ - N - metil - leucin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 0,743 g 1,1 - karbonil - diimidazolt, és az oldatot 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Hozzáadtuk 0,75 g fenilalanin-amid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a reakcióelegyet 8 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó szilárd anyagot megoszlásnak vetettük alá 2 x 100 ml etilacetát és 60 ml 5 %-os sósav-oldat között. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot ctanolban, palládiumhidroxid/szén katalizátor jelenlétében 12 órán át hidrogéneztük 35 psi nyomáson. Az oldatot szűrtük, bepároltuk, és a szilárd maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályositottuk. Ilyen módon 800 mg (N - metil - L - leucil - L - feni! - alanin) - amidot kaptunk, op. 136-138 °C. MMR spektrum (.eutcrokloroform) delta-értékek: 0,8 (2 düble», 6F, 2CH3—), 1,2 (multiple», 3H, I I —CH2CH), 2,3 (szír guletl, 3H, —NCH3), 3,0 (multiple», 3H, PhCTí—2, McNCV/), 4,7 (multiple», IH, Phe NCH-csoportja). I I Infravörös spektrum: 3300, 3350, 1675, 1625. 1540 cm 1. B. Hasonló módon jártunk cl, azonban a CBZ - N - metil - leucin és az L - fenilalanin - amid helyett más, megfelelően védett aminosavamidokat vagy észtereket használtunk. így a következő dipeptideket kaptuk : (N - mctil - leucil - leucin) - amid, op. 141-145 °C, leucil - leucin - amid, op. 103-106 °C, (N - metil - leucil - leucin) - metilészter, op. 188-189 •c, prolil-leucinamid, op. 121-125 °C. IX. preparátum A. {N[(2 - Karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii - L - leucil} - glicínamid és hasonló (XI) általános képletű vegyületek előállítása 142 mg L - prolii - L - leucil - glicínamid, 2 ml vízmentes tclrahidrofurán és 2 ml vízmentes dimctilformamid elegyéhez hozzáadtuk 80 mg 2 - karbometoxi - fenil - izocianát oldatát. A reakcióelegyet 3 napig kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz 10 ml forró etilacetátot adtunk, és szűrtük. 150 mg oldhatatlan maradékot kaptunk, amely {N - [2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii - L - leucil} - glicínamid volt, op. 196-198 "C. Infravörös spektrum: 3280-3420 (széles), 1655, 1640, 1610, 1590 cm'1. MMR spektrum (deutero-dcutero-dimctilszulfoxid) delta-értékek: 0,85 (kettős dublett, 6H, I (CH5)2CH), 1,4-1,7 (multiple», 3H, —CHCH— C7/(CH,)2), 1,78-2,09 (multiple», 4H, (Pro)—CH2— C//2), 3,49—3,71 (multiple», 5H, I I I I (Pro)N—CH — + (Leu)N—CH+ (Gly)N—CH2—), I II I 3,90 (szingulett, 3H,—COOA/e), 4,1 4,43 (multiple», I I IH, (Pro)N—C/7), 6,89-7,25 (multiple», 2H, Leu—N//, Gly—N/7), 7,4-8,55 (multiple», 4H, Ar—II), 10,38 (szingulett, IH. Ar—N//). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 13
