195643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav származékok előállítására
1 195 643 2 A találmány tárgya új eljárás kinolon-karbonsavszármazékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes közbenső termékek erős antibakteriális hatású vegyületek előállításánál, emellett a vegyületek önmagukban is hatásosak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü kinolon—3-karbonsavak - a képletben R’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy dimetil-amino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport-, valamint az 5-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, oly módon, hogy a (III) általános képletü amino-akrilsav-származékot - a képletben R1, R\ R4 jelentése a már megadott és R2 jelentése (1-3 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, és X jelentése nitrocsoport, legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 3 szénatomos alkilmerkaptocsoport, vagy legfeljebb 3 szénalomos alkil-szulfonil-csoport -a (II) általános képletü vegyületté - a képletben Rl, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - ciklokondenzáljuk, és az R2 alkoxi-karbonil-csoportot karboxilcsoporttá elszappanosítjuk. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. A 0 004 279 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert a (IV) általános képletü amino-akrilsavszármazékoknak az (V) általános képletü kinolonilletve azakinolon-karbonsav-származékokká való ciklizálása. A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben X' jelentése halogénatom. Kifejezetten meglepő azonban, hogy a (III) általános képletü vegyüieteknek a (II) általános képletü vegyületekké való ciklokondenzálása alkohol, alkilmerkaptán, salétromossav vagy alkán-szulfinsav lehasadása közben végbemegy. A (III) általános képletü vegyüieteknek a (II) általános képletü vegyületekké való ciklizálási reakcióját 60 -300 °C, előnyösen 80-180 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Hígítószerként alkalmazhatunk dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt és előnyösen N, N-dimetil-formamidot. Ebben a reakciólépésben kondenzálószerként alkalmazhatunk az alkoholrészben 1-4 szénatomos nátrium- vagy káüum-alkoholátokat, például káliumterc-butanolátol, vagy nátrium-metilátot, valamint nátrium-hidridet és különösen nátrium- vagy káliumkarbonátot. A (II) általános képletü vegyüieteknek (R2 = COOalkil-csoport) az utolsó lépésben bázisos vagy savas körülmények között végrehajtott észterhidrolízise során a (I) általános képletü kinolonkarbonsavak keletkeznek. Ha a (III) általános képletü vegyüieteknek a (II) általános képletü vegyületekké való ciklokondcnzálása során kiindulási vegyületként például (5 - klór - 2,4 - dinitro - bcnzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav- etil - észtert alkalmazunk, a reakció a ej reakcióvázlat szerint megy végbe. Ha a (II) általános képletben R4 jelentése halogénatom, ez aminokkal való reakcióban amincsoporttá cserélhető ki. A keletkezett 7-amino-kinolon-karbonsavak nagyon erős baktericid hatású vegyületek. Ha például a (Ila) képletü vegyülelet (R1 = ciklopropilcsoport, R2 = karboxilcsoport, R3 = fluoratom, R4 = klóratom pipcrazinnal rcagáltatjuk, az ismert baktericid hatású ciprofloxacint (3 142 854 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) kapjuk. A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti. Az előzőekben említett szintézisben kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletü aminoakrilsav-származékokat az e) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Eszerint a (12) képletü malonsav-dietilésztert magnczium-ctilát jelenlétében a megfelelő (I I) általános képletü aromás karbonsav-kloriddal vagy -fluoriddal a (13) általános képletü aroil-malonészterré alakítjuk (Organicum, 3. kiadás 1964, 438. oldal). Ha a (13) általános képletü vegyületet vizes közegben katalitikus menyiségü kénsavval vagy p-toluolszulfonsavval részlegesen elszappanosítjuk és dekarboxilezzük, jó kitermeléssel kapjuk a (14) általános képletü aroil-ccctsav-etil-észtcrcket, amelyeket ortohangya-sav-trietil-észter/ecetsavanhidriddcl a (15) általános képletü 2-aroil-3-etoxi-akrilsav-etil-észterekké alakíthatunk. A képletekben X, X1, R', R3 és R4 jelentése a már megadott. A (15) általános képletü vegyüieteknek az R'NH2 általános kcplctü aminokkal oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban végrehajtott enyhén exoterm reakciója során a kívánt (III) általános képletü közbenső termékek - a képletben X, R', R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - keletkeznek. A kiindulási vegyületekként alkalmazott aroilhalogenidek ismertek vagy irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő. Példaként megemlítjük a következő vegyületeket: 2,4 - dinitro - 5 - klór - benzoil - klorid, 2 - nitro - benzoil - klorid, 2,6 - dinitro - benzoil - klorid, 2,4 - dinitro - benzoil - klorid, 4 - klór - 2 - nitro - benzoil - klorid. 2 - mcloxi - bcnzoil - klorid, 2 - mctil - merkapto - benzoil - klorid, 2 - metoxi - benzoil - klorid, 2 - metil - merkapto - benzoil - klorid, 2 - metoxi - nikotinsav - klorid, 4 - klór - 2 - metoxi - benzoil - klorid, 3,5 - diklór - 2 - metoxi - benzoil - klorid, 2 - metil - szulfonil - bcnzoil - klorid, 5 - nitro- 2 - metoxi - benzoil - klorid, 4,5 - diklór - 2 - nitro- benzoil - klorid. A példákban bemutatott vegyületeken kívül megemlítjük még a következő találmány szerinti vegyületeket: 6,7 - diklór - I - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 6,7 - diklór - 1 - etil- 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonav. 7 - klór - I - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo- 3 - kinolin - karbonsav, 7 - klór - 6 - fluor - I - etil- 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 1 - ciklopropil - 6,7 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3- kinolin - karbonsav, 6,7 - difluor - I - etil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 7 - klór - I - ciklopropil - 6 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3- kinolin - karbonsav. A következő táblázatban néhány találmány szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
