195642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin, izokinolin és kinazolin származékok, valamint ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 195642 14 rában hozzáadunk 12,9 g diizopropil-amint. Az oldatot kevertetjük, majd —70 'C-ra hűtjük. Ezt követően 15 perc alatt beadagolunk 46 cm31,6 mólos hexános butil-lltium-oldatot, majd - azután, hogy a hőmérsékletet stabilizáltuk -60'C-on - 15 perc alatt beadagoljuk 8,1 g 2 - fenil - lepidin 20 cm3tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd hagyjuk, hogy az elegy a környezet hőmérsékletére (mintegy 20 *C-ra) melegedjék. Ezt az oldatot ezt követően cseppenként hozzáadjuk nitrogénatmoszférában egy előzetesen -20°C-ra lehűtött oldathoz, amely 9 cm3 dietilkarbonátot és 50 cm3tetrahidrofuránt tartalmaz. A beadagolás végeztével az elegyet még egy óra hoszszal kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 *C-on). Az elegyhez ezt követően hozzáadunk cseppenként 25 *C abszolút etaolt, majd 10 cm3jégecetet, végül 100 cm’vizet. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a vizes fázist felvesszük 200 cm3etiléterrel. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 100 cm3toluol!aI. Ezt a fázist is bepároljuk, hogy eltávolítsuk belőle az ecetsavat. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. 7 g etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetátot kapunk, sárga színű, olajszerű anyag formájában. Ezt a terméket fel lehet venni acetonnal. Dietil-éteres sósavoldát hozzáadása után 5,13 g 2 - fenil - 4 - kinolin - etil - acetát - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 180 *C. 2 - Fenil - lepidint olyan módon lehet előállítani, ahogyan Goldberg és munkatársai csinálták (J. Amer. Chem. Soc., 77, 3647 (1955)). 6. példa 25 cm3száraz tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,84 cm3diizopropil-amint. Az oldatot kevertetjük, majd - 70 'C-ra hűtjük és tiz perc alatt hozzáadunk 7 cm31,6 mólos hexános butillítium-oldatot. Miután a hőmérsékletet - 70 *C-on stabilizáltuk, beadagolunk egy olyan oldatot, amely 2,4 g mennyiségű, az 5. példában leírtak szerint előállított N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetamidot, valamint 10 cm3tetrahidrofuránt tartalmaz. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük - 70 'C-on, majd lassan hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 0,58 cm3metil-jodidot, 10 cm3tetrahidrofuránt és 0,52 cm3hexametilfoszfor-amidot tartalmaz. Az elegyet 3 órán át - 70 'C-on, majd 30 percen keresztül — 50 'C-on kevertetjük. Ezután az elegyhez cseppenként adagolunk 3 cm3abszolút alkoholt, majd 2 cm3jégecetet. Az elegy hőmérsékletét 0 'C-ra állítjuk be, majd az elegyhez hozzáteszünk 50 cm3vizet és háromszor 50 cm3eti!-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziu-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterböl átkristályosítjuk; így 1,65 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetamidot kapunk, amely 132 'C-on olvad. 8 ■i 7. példa I 3 g karbonil-diimidazolt adunk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 2,67 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin- propionsavból és 30 cm3vízmentes tetrahidrofuránból áll. Két óra hosszat tartó kevertetés után beadagolunk 5 cm3dietil-amint és a kevertetést további 4 órán át folytatjuk, majd hozzá teszünk az elegyhez 150 cm3vizct és 100 cm-’etil-acetátot. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 100 cm3etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxid-gélen kromatografáljuk; az első esetben eluálószerként ciklohcxán és ctii-acclát I : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd második alkalommal olyan eleggyel eluálunk, amely 8 : 2 térfogatarányban tartalmaz ciklohexánt és etil-acetátot. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amely 124 'C-on olvad. a Metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehel előállítani: Három órán át 90 'C-on tartunk egy olyan elegyet, amely 15 g 4 - metil - 2 - fenil - kinazolint, 13,3 g N-bróm-szukcinimidet, 1,65 g benzoil-peroxidot és 150 cm3szén-tetrakloridot tartalmaz. Szűrés után a szűrlctet szárazra pároljuk és a maradékot sziliciumdioxid-élen ciklohexán és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Ilyen módon 11 g 4 - (bróm metil) - 2 - fenil - kinazolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 110'C. 60 cm3vizmentes tetrahidrofurán és 4 g mennyiségű 80 %-os olajos nátrium-hidrid elegyéhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 cm3vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 23 g mennyiségű dietil-mctilmalonátot. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd hozzáaduk 100 cm3vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 9,9 g mennyiségű 4 - (bróm - metil) - 2 fenil - kinazolint és a kevertetést további két órán át folytatjuk környezeti hőmérsékleten, hozzávetőlegesen 20 *C-on. Ezután beadagolunk 100 cm3vizet, majd háromszor 100 cm3etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 100 cm3koncentrált sósavban és 100 cm3 ecetsavban, majd az elegyet 24 órán keresztül 110 “C hőmérsékleten tartjuk. Visszahűtés után a csapadékot szűrjük, vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 4 g a - metil - 2 - fenil- 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amely 180 *C- on olvad. 4 - Metil - 2 - fenil - kinazolint olyan módon lehet előállítani, ahogy Armarcgo, W. L. F. leírta (Fused pyrimidines, quinazolines, 1. rész, Intersciences Publishers, 1967, 39. o.). 8. példa 1,95 g 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavból, 1.36 g karbonil - diimidazolból, 3 cm3N-mctil-anilinből és 40 cm3vizmentes tetrahidrofuránból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. A keletkezett anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilicium-dioxid-gélen. Eluálószerként etil-acetátot alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 i
