195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
13 195 641 14 21. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-feniI-4-kinoli!)-oxi-ecetsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,25 g mennyiségű 4-(N-metil-amino)-morfolinból és 3,25 cm3 triclil-aminból indulunk ki. A maradékot acctonitrilbő! kristályosítjuk át. Ilyen módon 2 g N - metil - N - (4 - rnorfolinil) - (2 - feni! - 4 - kinolinol) - oxi - acetamidot kapunk, amelynek az ovadáspontja 189 °C. 4-[N-(MctiI-amino)]-morfolint Zinngr, O., Bochlkc, H. és Klicgcl, W. módszere szerint lehet előállítani (Arch. Pharm. 299. 245-253 (I960)). 22. példa Úgy járunk el, ahogy az I. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fcni!-4-kinolil)-oxi-ccctsavból cs 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,3 g mennyiségű ciklopropil-metil-metil-arninhidrokloridból és 4,4 cm3 trielil-aminból indulunk ki. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogalarányú clcgyél használjuk. A maradékot felvesszük acetonban, majd dictiléteres sósavoldatot adagolunk be. Ilyen módon 1,6 g N - (ciklopropil - metil) - N - metil - (2 - fenil - 4 - kinolinil) - oxi - acetamid - hidrokloridot kapunk, amely 178 °C-on olvad. 23. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 mctil-etil-ketonban levő 6 g mennyiségű 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - hidroxi - kinolinból, valamint 40 cm3 metil-etil-ketonban levő, 705 g mennyiségű, vízmentes kálium-karbonátból és 5,84 g 4 - (2 - bróm - acetil) - morfolinból indulunk ki. A maradékot etl-acetátból kristályosítjuk át. Ilyen módon 4,65 g 4 - {[2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 146 °C-on olvad. 2 - (4 - Metil - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 140 °C-on reagáltatunk 0,294 mól 4-metil-benzoil-etil-acetálot 0,294 mól anilinnel, 168 g foszforsav jelenlétében. Ennek az anyagnak az olvadáspontja 268 °C felett van. 24. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 75 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,3 g mennyiségű 2 - [3 - (Irifluor - metil) - fenil] - 4 - hidroxi - kinolinból, valamint 15 cm3 metil-etilketonban levő, 2,2 g mennyiségű kálium-karbonátból és 1,85 g 4-(2-bróm-acetil)-morfolinból indulunk ki. A maradékot kétszer kromatografáljuk egymás után szilícium-dioxid-gélen. Az első alkalommal etilacetátot, a második alkalommal ciklohexán és etilacetát 30 : 50 térfogalarányú elegyét használjuk eluálószerként. Ilyen módon 1,05 g 4 - 2 - {[3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - kinolil - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 135 °C-on olvad. 2 - [3 - (Trifluor - metil) - fenil] - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 °C-on reagáltatunk 0,245 mól 3 - (trifluor - metil) - bcnzoil - etil - acclátot 0,245 mól anilinnel, 156 g fosz.lbrsav jelenlétében. Az így kapott anyagot úgy használjuk fel a következő gyártási műveletben, ahogy előállítottuk. 25. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 130 cm3-bcn levő. 4,1 g mennyiségű 2 - (2 - fluor - feni!) - 4 - hidroxi - kinoliuból, 4,8 g vízmentes kálium-karbonátból és 25 cm3 metil-etilketonban levő, 3,95 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)morlblinbó! indulunk ki. A maradékot 40-60 °C-on forró pclrolclcrből kristályosítjuk, majd ctil-acctátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,5 g 4 - {[2 - (2 - fluor - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 145 'C-on olvad. 2 - (2 - Fluor - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 "C-on reagáltatunk egymással 0,05 mól 2-fluor-benzoi!-etil-acetátot és 0,05 mól anilint 25 g foszforsav jelenlétében. Az előállított anyagnak az olvadáspontja 224 'C. x 26. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 110 cm3 metil-etil-ketonban levő, 3,4 g mennyiségű 2 - (2 - tienil) - 4 - hidroxi - kinolinból, 4,15 g vízmentes kálium-karbonátból, valamint 20 cm' mctil-clil-kclonban levő, 3,45 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)-morfolinból indulunk ki. A maradékot felvesszük dictil-éterben, majd - izopropanolos sósavoldat hozzáadása után — elkülönítjük a nyers hidrokloridsót, amit felveszünk 100 cm3 vízzel, 100 cm3 metilén-kloriddal és 30 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékot 15 percen keresztül kevertetjük dictil-cterben. Szűrés és szárítás után 2,15 g 4 - {[2 - (2 - tienil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 198 °C. 2 - (2 - Tienil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 °C-on reagáltatunk egymással 0,103 mól 2-tienil-etil-acetátot 0,103 mól anilinnel 45,8 g polifoszforsav jelenlétében. Az előállított anyagnak az olvadáspontja meghaladja a 268 "C-ot. 27. példa Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 50 cm3 metil-etil-ketonban levő, 1,9 g mennyiségű 2 - (3 - klór - fenil) - 4 - hidroxi - kinolinból, valamint 10 cm3 metil-etil-ketonban levő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
