195641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin egyes amid-származékainak, valamint az ezeket az amidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
3 195 641 4 képletében V hidrogénatomot, halogcnalomot, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy I —4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, Z fenil-, tier.ilvagy piridilcsoportot, illetve egy halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal, triflnor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R,-nek és Rj-nek a jelentése pedig a már korábban megadott, elő lehel olyan módon is állítani, hogy (V) általános képlett! vegyületeket - R,-nek és R2-nek a jelentése a már előzőleg megadott, Hal pedig halogénatomot (klórt vagy brómot) jelent - reagáltatunk (VI) általános képletű vegyületekkel — V-nek, Z-nek a jelentése a már korábban megadott. Ezt a reakciót meg lehet valósítani ismert módon, például úgy, ahogy a Chemical Abstracts 95, 203 770 k (1981) referátuma ismerteti, amely szerint valamilyen bázis - például kálium-karbonát - jelenlétében és célszerűen réz(I)-jodid jelenlétében oldószerben - így 2-butanonban - dolgozunk, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (VI) általános kcplctű vcgyiilctek többsége ismert; az új vegyületeket pedig a következő szakirodalmi helyek egyikén ismertetett eljárások valamelyikének adaptálásával vagy alkalmazásával lehet előállítani:- Hauser, C. és Reynolds, A.: J. A. C. S., 70, 2402-2404 (1948);- Kasahara, A,: Chem. Ind. 4, 121 (1981);- Sorm: Chem. Listy, 49, 901 (1954);- Staskun, B. és munkatársai: J. Org. Chem., 2<í, 319 (1961) ; és- Elderfield és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 1272 (1946). Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében: V hidrogénatomot, halogénatomot, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, illetve 1-4 széna tomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; Z rendcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot vagy egy halogénatommal, I -4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal triíluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent;-NR,R2 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített piperidingyürü, előállítható (VII) általános képletű vegyületek — Vés Z jelentése a már megadott — és (Vili) általános képletű vegyületek — Hal halogénatomot (klóratomot vagy brómatomot), R I -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - reagál tatásával. " Ezt a reakciót le lehet játszatni közömbös oldószerben — így tetrahidrofuránban — valamilyen bázis — például nátrium-hidrid — jelenlétében, az oldószer forráspontján. Azokat a vegyületeket,amelyeknek (1) általános képletében: V hidrogénatomot vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; Z fenilcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot vagy egy vagy két halogénatommal, I -4 szenatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoportta! vagy nitrocsoportta! helyettesített fenilcsoportot jelent — NR,R2 a nitrogénatomon 1—4 szcnalomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinongyürűt képvisel, elő lehet állítani úgy is, hogy alkilczünk olyan vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében — NR,Rj piperazinongyürűt képvisel. A halogénezést olyan vegyületekkel végezzük, amelyeknek (Vili) általános képletében Hal halogénatomot jelent és R jc- Icntcsc olyan alkilcsoport, amely 1—4 szénatomot tartalmaz. Ez a reakció lejátszatható közömbös oldószerben — így toluolban, dimetil-formamidban és dimetilszuifoxidban - krönyezeli hőmérsékleten, valamilyen bázis - így nátrium-hidrid - jelenlétében. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében: Z egy aminocsoporltál helyettesített fcnilcsoport; R, és R2 jelentése a korábban már megadott, a megfelelő (1) általános képletű niti oszármazékok katalitikus hidrogénezésével lehet előállítani. (Magától értetődik, hogy ezek a származékok nem lehetnek niti (»csoportokkal helyettesítve.) Ezt a reakciói le lehet játszatni metanolban, 20 ”C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen katalizátor — így aktív szén felületére felvitt palládium — jelenlétében, S bar hidrogénnyomáson. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében: V aminocsoport, R, és R2 jelentése a már megadott, a megfelelő (I) általános képletű nitroszárinazékok redukálásával lehet előállítani. (Magától értetődő, hogy ezek a származékok nem lehetnek nitrocsoportokkal helyettesítve.) Ezt a reakciót előnyösen clanollvm lehet lejátszatni ná'rium-ditionit vizes oldatának a segítségével, az oldószer forráspontján. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében: V 1—4 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoporl; Z-nek, R,-nek és R2-nek a jelentése a korábban már megadott; magától értetődik azonban, hogy Z nem lehet aminocsoporttal helyettesített rendcsoport, a megfelelő (I) általános képletű aminszármazékoknak a (IX) általános képletű acilezőszerekkel — Ha! halogénatomot és E hidrogént vagy 1 -m3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — végrehajtott acilczéíével lehet előállítani. Ezt a reakciót előnyösen metilén-kloridban és valamilyen bázis - így trietil-amin — jelenlétében ~ lehet megvalósítani. Az (I) általános képletű vegyiileteknek az enantiomerjeit a lucernátoknak a felbontásával lehet előállítani. A felbontást lehet például kirátis kolonnán végzett kromatografálással végezni Pirkle, W. H. és munkatársainak módszere szerint (Asytnetrie Synthesis, /. Academic Press, 1983), illetve az enanliomerek előállíthatok még a királis prekurzorokból kiinduló szintézissel. Az előzőekben leírt különböző eljárásokkal előállított rcakcióclegyeket hagyományos fizikai módszereiké! kezeljük (bepárlás, extrahálás, desztillálás, kristályosítás, kromatografálás), illetve adott esetben kémiai módszerekkel (sóképzés, valamint a bázisnak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
