195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195 638 12 néziumból frissen készített dodecil-magnézium-bromidlioz hozzáadunk 30 ml tctraliidrofunínban lévő 17,88 minői 2-(2-mctoxi-fenil)4,4-dimetil-oxazolint [az utóbbi vegyület előállítását lásd A. J: Meyers és mtsai: J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) szakirodalmi helyen]. A kapott sárga oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután az oldatot vízfürdőbe hűtjük és 100 ml vizes ammonium klorid oldatot adunk hozzá. A rcakciótcrmékct 100 ml dictil-éterrcl kicxtraháljuk, a szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist ezután bepároljuk. A kapott színtelen olajat szilikagélen, 5 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk, i A kívánt terméket sárga olaj formájában nyerjük. Elemzési eredmények a C23H37NO képlet alapján: számított: C % = 80,41, H % = 10,85, N % = 4,08; talált: C % = 80,22, H%= 10,56, N% = 3,87. b) 2-(2-Dodecil-fenil)-3,4,4-trimetil-oxazolíniumjodid előállítása 17,2 minői az la) példa szerint előállított vegyületet 20 ml mctil-jodidban oldunk, és az oldatot argonatmoszférában 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatból az illő, anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot 25 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Dy módon a kívánt vegyületet fehér kristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 78—84 C. c) 2-Dodecil-benzaldehid előállítása t 10,0.mmól, az lb) példa szerint előállított vegyület 50 ml metanolban készült jéghideg oldatához 15 perc alatt kis részletekben hozzáadunk 10,0 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml 5 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Ezután az elegyet kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 50 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktum bepárlásával nyert olajat 50 ml acetonban oldjuk és az oldathoz 10 ml 3 n hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet argongázzal átöblítjük, majd szobahőfokon 16 órán át keverjük. Ezután az elegyből az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot 50 ml dietil-éter és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist újabb 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves, fázist bepároljuk és a kapott olajat szilikagélen, 2 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ily módon a kívánt terméket színtelen olaj formájában nyerjük. Elemzési eredmények a Cj9H300 képlet alapján: számított: C % = 83,15, H % = 11,02;-alált: C% = 82,59, II %= 10.65. * d)4,6-Ditia-5-(2-dodecil -fenil)-nonándisav előállítása 4,23 mmól, az le) példa szerint előállított vegyület és 9,3 mmól 3-mcrkapto-propionsav 25 ml mctilénkloridban készült jéghideg oldatához cscppenkcnt hozzáadunk 4,23 mmól desztillált bór-trifluorid-éterátot. 15 perc múlva az elegyhez 100 ml dietil-étert adunk, és az oldatot ötször 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó színtelen olajat hűtőben argonatmoszféra alatt tároljuk. Az anyag lassan kikristályosodik. A kívánt terméket 34—38 °C olvadáspontú fehér kristályok formájában nyerjük. Elemzési eredmények a C25H40O4S2 képlet alapján: számított: C %= 64,06, II % — 8,60, S%— 13,68; talált: C % = 64,19, H% = 8,47, S% = 13,63. A következő vegyületeket az előzőekben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 2-(2-mctoxi-fcnil)4,4- dimctil-oxa/.olin és a megfelelő alkil-halogcnid rcagáltatásával: 4.6- ditia-5-(2-decil-fenil)-nonándisav, op.: 66— 69.5 °C; 4.6- ditia-5-(2-oktil-fenil)-nonándisav, op.: 61- 64 °C: 3,5-ditia4-(2-dodccil-fenil)-heptándisav, op.: 80— 81.5 °C. 2. példa 4,6-Ditia-5-(2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav előállítása a) 2-Undecil-oxi-benzaldehid előállítása 10,0 mmól, előzetesen petroléterrel mosott nátriumhidrid 10 ml szárított dimetil-formamidban készült szuszpenziójához cscppcnként hozzáadjuk 10,1 mmól szalicilaldchid 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A reakcióelegyhez 10,0 mmól undecil-bromidot adunk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután 50 ml hexánt adunk hozzá, kétszer 50 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk. Az illékony anyagok lepárlása után visszamaradó színtelen folyadékot szilikagélen 2 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt terméket olaj formájában nyerjük. Elemzési eredmények a képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
