195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 195 638 24 alkalmazásával tisztítjuk. így 2-(8-fenil-oktndiin-1 ,7- il)-5-trifiuor-mctil-bcnzu!dchidct nyerünk olaj Tormájában. E vegyület 13,26 mtnóljának 100 ml etil-acetátban készült oldatát 30 percig aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük. Az oldatot ezután 502 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45- 102 kPa bidrogénnyomás alatt 90 percig rázzuk. Vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint ilyen körülmények között az aldehid 50 %-a alkohollá redukálódik Az alkohol viss/aoxidálására az oldatból kiszűrjük a palládiumkatalizátort és 20 g mangán-dioxidot adunk az oldatba. Az elegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrletct bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással, 2 % étertartalmú hexán eluens alkalmazásával, tisztítjuk. Dy módon 2-(8-fenil-oktil)-5-trifluor-metil-benzaldehidet nyerünk olaj formájában. b) 4,6 -Ditia-5 -[2(8 -fenil -oktil)-5-(trifluor-mctil)-fcnilj-nonándisav előállítása 2,75 mmól, a 12a) példa szerint előállított vegyületet az ld) példa szerinti eljárással 5,97 mmól merkapto-propionsawal reagáltatunk. Ily módon a kívánt terméket halványsárga folyadék formájában nyerjük. A kapott vegyületet 15 ml 0,3 mól/l-es kálium-karbonát oldatban oldva, majd liofilizálva káliumsóvá alakítjuk. Elemzési eredmények a C28H33F304S2K2 képlet alapján: számított: C%= 53,14, H%=5,26; talált: C % = 52,97, H % = 5,29. NMR (DjO-TSP) 90 mHz, IMS belső standard: 5 (ppm) = 1,1 (8H, m), 1,45 (4H, m), 2,55 (12H, m), 5,25 (iH,s), 6,9 (7H, m), 7,0 (IH.s). Hasonlóképpen, a 12a) és b) példa szerinti eljárások alkalmazásával 5,13 mmól 3-bróm-benzaldehidet 6,04 mmól 1-fenil-okta-1,7-diinnel reagáltatva 3-(8- fenil-oktadiin-1,7-il)-benzaldehidet nyerünk, amely utóbbi vegyületet redukálunk, majd oxidálunk. Az így kapott 1,87 mmól 3-(8-fcnil-okíil)-benzaldehidet 4,02 mmól mcrkapto-propionsavval rcagáltatjuk. Ily módon 4,6-ditia-5-[3-(8-fenil-oktil)-fenil]-nonándisavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 56— 60 °C. 13. példa 4,6-Ditia-5-[2-(5-(4-acetil-3-hidroxi- • 2-propil-fenoxi)-pentoxi>-feniljnonándisav előállítása a) 2-[5-(4 acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)pentoxij-bcnzaldehid előállítása 82 mmól szalicilaldehíd 50 ml acetonban lévő oldatát hozzácsöpögtetjük 90,2 mmól 1,5-dibróm-pentán, 90,2 mmól kálium-karbonát és 0,4 g kálinm-jodid 200 ml acetonban lévő, visszafolyás mellett forralt oldatához. Az elegyet 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, hideg 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással, 4 % ctil-acctát-tartahmí hexán eluens alkalmazásával, tisztítjuk. 11,1 mmól így kapott 2 (5- bróm-pentoxi)-benzaldehid, 11,62 mmól 4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenol és 5,55 mmól kálium-karbonát 30 ml acetonban lévő elegyét 5 napig visszafolyás mellett forraljuk, 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 24 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, jéghideg 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítva a cím szerinti kívánt vegyületet kapjuk. b) 4,6-Ditia-5-[2-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentoxi>-fenil ]nonándisav előállítása 2,6 mmól, a 15a) példa szerint előállított vegyületet az ld)példa szerinti eljárással 5,2 mmól merkaptopropionsawal reagáltatunk. A kívánt terméket sárga folyadék formájában nyerjük. A kapott terméket 0,5.mól/l-es nátrium-karbonát-oldatban oldva, majd liofiíezéssel elkülönítve dinátriumsóvá alakítjuk. A dinátriumsó olvadáspontja 146—148 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C29H3608S2Na2‘3/4 H20 képlet alapján: számított: C%= 54,75, H%=5,94, S%= 10,08; talált: C% = 54,51, 11%=5,80, S%= 10,12. A találmány szerint előállított vegyületeket aktív anyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának bemutatására a következő példákat ismertetjük. 14. példa Az ld) példa szerint előállított vegyületből 25 mmól/l-es nátrium-karbonát oldatban 0,4 %-os oldatot készítünk és az oldatot a kívánt mennyiségű gyógyszerpermet kiadására beállított, levegő hajtógázzal működő porlasztóban aeroszolos készítménnyé alakítjuk. 15. példa A 2b) példa szerint előállított vegyületből mamuttal elkeverve 1 % hatóanyagtartalmú keveréket állítunk elő, és ezt a megfelelő mennyiségű gyógyszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
