195638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 R jelentése (3) általános képlett! csoport, ahol R! és R2 egyike 10—14 szénatomos alkilcsoport, a másik hidrogénatom. A találmány értelmében valamely (VI) általános képletö vegyületet, ahol R és R‘jelentése az előzőekben megadott, megfelelő merkapto-alkánsavval reagáltalak. A találmány tárgyát képezi még a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó Ieukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány tárgya eljárás Ieukotrién antagonista hatású ditia-dikarbonsav-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A „lassú hatású, allergiát kiváltó anyag” (a továbbiakban SRS-A), amely antigén ingerlés hatására elsődlegesen a hízósejtekből és a bazofil sejtekből szabadul fel, igen hatásos hörgöösszeluízó anyagnak bizonyul. Az SRS-A-ról feltételezik, hogy a humán asztma kiváltásában közvetlen szerepe van. Az SRS-A a tüdő szöveteire kifejtett erős hatásán kívül permeabilitás-változásokat is kivált a bőrben és szerepe lehet az akut allergiás bőrreakciókban. Ezeken a hatásokon kívül az SRS-A hatással van a systole csökkentésére és felerősíti a hisztamin kardiovaszkuláris hatását. A természetes előfordulású leukotricnck és ezek SRS-A-val való rokonságának felismerése ismét felkeltette az érdeklődést az SRS-A és más arachidonát metabolitok iránt. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és emberből származó SRS-A egyaránt )eukotrién-C4 (LTC4), leukotrién-D4 (LTD4) és leukotrién-E4 (LTE4) elegye, amelyek szerkezetét a (VII) általános képlet mutatja. A (VII) általános képletben R" jelentése LTC4 esetén (1) képletű csoport, LTD4 esetén Cys-Gly, LTE4 esetén Cys. Az LTC4-gyel, LTD4 -gyel és LTE4 -gyel vagy más farmakológiailag aktív mediátorokkal szemben a hatásnak kitett szervben, például a légcső sima izmában kifejtett antagonista hatás a találmány szerint előállított vegyületeket és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeket igen hasznossá teszi olyan betegségek kezelésében, amelyek kiváltásában a leukotriéneknek szerepük van, például az asztma kezelésében. A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében m értéke 1 vagy 2; n értéke 1 vagy 2; R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R jelentése (2) általános képletö csoport, ahol R] jelentése 8—13 szénatomos alkilcsoport, 7—12 szénatomos alkoxiesoport, 8—12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10—12 szénatomos 1-alkinil-csoport, 11-dodecinil-2 csoport, 1-transz-dodccenil-csoport, 5-(4- acetil - 3 - hidroxi - 2 - propil - fenoxi) - pentoxi-csoport, 2(Z), 5(Z)undekadieniloxi-csoport, feni!-(6—10 szénatomos)alkilcsoport, fci»il-(4 8 szénatomos)nlkoxtcsoport, trifluor-metil-(9 12 szénatomos)alkil-csoport vagy ciklohexil-(6-I0 szénatomos )alkil-csoport; R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi- vagy nitrocsoport, vagy R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 7—12 szénatomos alkoxiesoport, 2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi-csoport vagy fenil-(6—10 szénatomos)alkil-csoport, vagy R jelentése (3) általános képletö csoport, ahol Rí és R2 egyike 10-14 szénatomos alkilcso port, a másik hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is a találmány tárgyát képezi. A találmány szerint előállított vegyületek különleges csoportját képezik azok az (I) általános képletö helyettesített fenii-disav-analógok, amelyekben R' helyén hidrogénatom van, R jelentése pedig helyettesített fenilcsoport. Ezeket a vegyületeket a (II) általános képlettel mutatjuk be — a képletben m, n, R! és R2 jelentése az előzőekben megadott. E vegyületcsoport különleges tagjai azok a vegyületek, amely ek (II) általános képletében Rí jelentése 8-13 szénatomos alkilcsoport, 7—12 szénatomos alkoxiesoport, 8-12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10—12 szénatomos 1-alkinilcsoport, 11-dodccinil-csopoit, 1-transz-dodecenil -csoport, 5 (4 -ace til -3 -hi droxi 2 -propil -fen - oxi)-pentoxi-csoport, 2(Z), 5(Z)-undekadieniloxi-csoport, fenil-(6—10 szénatomos)alkil-csoport, feni!--(4—8 szénatomos)alkoxi-csoport, trifluor-metil-(9-12 szénatomos )alkíl-csoport vagy ciklohexil-(6—10 szénátomos)alkil -csoport és R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifluor-metil-, hidroxi-, metoxi- vagy nitrocsoport, cs m és n jelentése az előzőekben megadott. Ezen vegyületek alcsoportját képezik azok a 4,6- dilia-nonándisnv származékok, amelyek a (Ili) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R3 jelentése 8—13 szénatomos alkilcsoport, 7-12 szénatomos alkoxiesoport, 8-12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10—12 szénatomos l-alkinilcsoport, 1 l-dodecinil-csoport, 1-transz-dodecenil -csoport, 5-(4-acetil-3 -hidroxi-2 -propil-fen - oxi)-pentoxi-esoport, 2(Z). 5(Z)-imdckadieniloxi-csoport, fenil-(6—10 szénatomos)alkil-csoport, fenil(4-8 szénatomos)alkoxi-csoport, trifluor-metil-^—12 szénatomos )aikil-csoport, ciklohexil-(6—10 szénatomos )alkil-csoport R4 jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, trifluor-metil-, hidroxil-, rnetoxi- vagy nitrocsoport. 195 638 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
