195634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,2,0]biciklooktán-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 195 634 9 A (XX) általános képletű vegyülctekct luilil-lílitimmnl rengáltaíjuk, így (XXI) általános képletű lílium-acetilídeket kapunk, amelyeket az (A) reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű epoxidoknak (VIII) és (XI) általános képletű vegyületekké történő átalakításához használunk. A (XVII) általános képletű propargil-alkoholokat, amely képletben R2 jelentése metilcsoport, az Organic Synthesis, Collective Volume 3, 320, (1955) irodalmi helyen leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív acetilének, ahol az R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, a (C) reakcióvázlat szerint is előállíthatok. A (C) reakcióvázlat Fried módszerét [Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 39, (1971)] ábrázolja. E módszer szerint (XVII) általános képletű vegyület racém hemiftalátját, melyet a (XVII) általános képletű vegyület ftálsavanhidriddel való kondenzációjával kapunk, megfelelő, optikailag aktív aminnal (XXII) és (XXIII) általános képletű diasztereoizomer sók keverékévé alakítjuk. A sók keverékét alkalmas oldószerből, általában acetonitrilből átkristályosítjuk, így tiszta, (XXII) általános képletű diasztereoizomer sót kapunk. Ezt a sót híg, vizes sósavval kezeljük, a kapott (XXIV) általános képletű hemiftalátot vizes bázissal hidrolizáljuk, így (XXV) általános képletű királis acetilén-alkoholt kapunk. Az (A) reakcióvázlat szerinti királis intermedierek előállítására szolgáló alternatív módszer szerint használt racém intermediereket a (D) reakcióvázlat mutatja be. A (XII) általános képletű racém intermedier (R)-(-)-a-naftil-etiI-izocianáttal való kondenzációja a (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereo-izomerekhez vezet. Ezeket kromatográfiásan elkülönítjük és így megkapjuk az egyes, (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereoizomereket. A (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületeket egyenként lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva (XII) és (XIII) általános képletű enantiomereket kapunk. Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek származékainak gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóit a szabad savakból valamely alkalmas mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható bázissal állítjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható bázisok képviselői a következők: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kalcium-hidroxid, magnézium-hidroxid, vas(II)-hidroxid, cink-hidroxid, réz-hidroxid, mangán(II)-hidroxid, alumínium-hidroxid, vas(III)-hidroxid, mangán(III)-hidroxid, izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-arnin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amín, 2-dimetiI-amino-etanol, 2-dietil-amino-etanoI, lizin, arginin, hisztidin, prokain, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükóz-amin, metil-glükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin gyanták stb. Egy vegyértékű kation-sók előállítására például az (1), (2) vagy (3) általános képletű kiindulási szabad savat egy mól-ekvivalens mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható bázissal megfelelő oldószer, például víz, metilalkohol, etil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohöl, aceton, aceton, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatunk. Az (1), (2) vagy (3) általános képletű vcgyütclcknek a bázishoz viszonyított mól-arányát úgy választjuk meg, hogy megfeleljen az adott, előállítani kívánt sónak. Például kétértékű kation-sók előállításához, mint a kalcium- vagy magnézium-sók, az (1), (2) vagy (3) általános képletű kiindulási, szabad savat legalább 1:1/2 mól-ekvivalens gyógyászatilag elfogadható bázissal kezeljük, hogy semleges sóhoz, jussunk. Hasonlóképpen, háromértékű, kation alumínium-sókhoz, legalább 1:1/3 mól-ekvivalens alumínium-bázist használunk, ha termékként semleges sót kívánunk kapni. A találmány szerinti új (1), (2) vagy (3) általános képletű szabad karbonsavakat megfelelő sóikból ismét felszabadíthatjuk, ha a sót legalább sz.töchiomctrikus mennyiségű erős savval kezeljük; erre a célra előnyösen szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat stb. alkalmazunk, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az új (1), (2) vagy (3) általános képletű savak gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észterei például a megfelelő szabad savakból állíthatók elő alkalmas diazo-alkánok megfelelő inert oldószeres, például dietil-éteres oldatával történő reagáltatás útján. A találmány szerinti észterezett savak előállításának másik, általános használt módszere szerint a karbonsav benzoles oldatát diaz.a-biciklo-undekán jelenlétében 20 °C és SO °C közötti hőmérsékleten, I 12 óra hosszat valamely alkil-halgcnidde! rengő 11atjnk. Ezek a körülmények különösen olyan savak észlerifikálásához kedvezőek, amelyek labilis funkcionális csoportot tartalmaznak a molekulában, mint például a prosztaglandinok és szintetikus analógjai, mivel sav-katalizátorok alkalmazását feleslegessé teszik és nincs szükség erőteljes reagensekre [N. Ono és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japán, 51, 2401-2404 (1978)]. A fenti észterek jellemző képviselői a metil-alkoholból, etil-alkoholból, propil-alkoholból, izopropil-alkoholból, butil-alkoholból, 2-butil-alkoholból származó észterek. Egy további módszer szerint az alkil-észtcrek előállíthatok átészterezéssel is, önmagában ismert módon, a megfelelő alkoxid katalizátor jelenlétében. Az átészterezéssel való észter-előállítás során előnyösen a kisebb szénatomszámú észterből indulunk ki a nagyobb szénatomoszámú észter előállítására, például metil-észterből izoainil-észtert állíthatunk elő. Amennyiben a kisebb szénatomszámú alkoholt jelentős feleslegben használjuk, a nagyobb szénalorits/.ámú észtert kisebb szénatomszámú észterré is átészlerezhetjük. így például, ha etil-alkoholból jelentős felesleget használunk, a hexil-észter átészterezéssel etil-észterré alakítható. Az (I), (2) és (3) általános képletű vegyületek sóit egymásba átalakíthatjuk, a sók eltérő oldékonyságának, a savak eltérő illékonyságának vagy aktivitásának kihasználásával, vagy alkalmas ioncserélő gyanta segítségével. Az átalakítás történhet például az (1), (2) vagy (3) általános képletű vegyületek sóinak olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével, amelynek pKa értéke kisebb, mint a kiindulási só savkomponenscé. Ezt az átalakítást 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
