195620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunogén hatású, hapténekből és muramilpeptidekből felépülő konjugátumok és e konjugátumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 620 4 haptén „antigén helyével” azonos hellyel rendelkező antigén hatására. Találmányunk szerint az a haptén, melynek konformációja az MDP típusú termékkel konjugálva módosítható, in vivo antitestek képződését vagy specifikus reakciót idéz elő, nemcsak önmagával szemben, hanem — abban az esetben, ha a hapténnek a természetes antigénnel közös szerkezeti eleme van — a természetes antigénnel szemben, vagy azzal az antigénnel szemben is, mely adott esetben a haptén és a makromolekulás hordozó kapcsolódásával képződik. Így például egy olyan haptén, melynek szekvenciája kis számú aminosavat tartalmaz, a muramil-peptiddel való kapcsolás után képes in vivo olyan, aktív antitestek képzésének előidézésére antigén jellegű polipeptiddel vagy fehérjével szemben, amelyek aminosav-szekvenciája a hapténnel közös. Ugyanez vonatkozik természetesen a nem-kizárólagosan peptidjellegű hapténekre. Egy ilyen haptén : lehet például kis molekulasúlyú, ozid-szerkezetű,; tehát állhat egy monoszacharidból vagy több mono- \ szacharidból, amelyek egymáshoz például glikozidos - kötésekkel kapcsolódnak. Ezek az oligoszacharidok : lehetnek egyenes vagy elágazó típusúak, tartozhatnak a hexózok vagy a pen tózok családjához, lehetnek neutrálisak vagy amintartalmúak, és tartalmazhatnak uronsavat vagy sziálsavat. Tartalmazhatnak továbbá olyan helyettesítőket, amelyek számos esetben jelen vannak természetes anyagokban, amilyenek például az acetil-, szulfát- vagy foszfátcsoport.1 E szerkezeti egységeket csupán példaként, de nem korlátozó jelleggel említjük, találmányunk szempontjából tehát teljes általánosságban számításba jönnek az összes, olyan peptid- és ozid-jellegű haptének, melyekkel egyenértékű szerkezeti részek egy nagy molekulasúlyé antigénben megtalálhatók, akár a lánc belsejében, akár annak terminális helyzetében. Általánosságban azon haptének, amelyek a találmányszerinti eljárás során alkalmazhatók, tartalmaznak egy közös szerkezeti elemet, amely jellemző azon antigénekre, amelyek vakcinaképzésre alkalmazhatók. Példaként megemlítjük a fertőző mikroorganizmusokból kivonható hatóanyagokat vagy önmagukat a fertőző mikroorganizmusokat (azaz a gyengített vagy elölt kórokozókat tartalmazó vakcinákat). Közelebbről, a találmány szerinti eljárás során alkalmazható hapténeknek közös szerkezeti elemeik lehetnek e patogének (így például baktériumok, vírusok, rickettsiák, protozoák stb.) szerkezeti alkatrészeivel. Példaként említhetjük azokat a haptéucket, amelyek szerkezeti elemei közösek a B heptatitisz vírus, az influenza, a herpesz vírus burkából származó antigén fehérjékkel, vagy baktériumfalak, például streptococcusok baktériumfalának fehérjéivel. A nem kizárólagosan peptid vagy nem-peptid jellegű antigénekkel közös szerkezeti elemekkel rendelkező hapténekre példaként megemlíthetjük az oligoszacharidokat, glikopeptideket, lipopeptideket, glikolipideket, lipideket és szeteroidokat. Még általánosabban hivatkozhatunk a 3833 számú, közzétett európai szabadalmi bejelentésben közölt példákra. A találmány szerinti eljárás ugyanígy alkalmazható olyan, kis molekulasúlyú hapténekre vagy haptén fragmentumokra, amelyek szintetikus úton készíthetők. A találmány vonatkozik továbbá muramil-peptidek és más molekulák vagy molekulafragmentumok konjugátumaira, melyek felépítői lehetnek például hormonok, különösen peptidhormonok, például a vérnyomást vagy a különböző belső elválasztású mirigyek működését szabályozó, így a hipofízist vagy a nemimirigyeket szabályozó hormonok vagy szteroidhormonok, továbbá neuromediátorok, neuropeptidek, szöveti antigének, például a vércsoportok antigénjei. lymphokinek, szöveti receptorok fragmentumai, amelyek természetesen jelen vannak az élő szervezetben, és az élő szervezet számára immunológiai szempontból elviselhetők. A találmány lehetővé teszi meghatározott molekulák vagy meghatározott molekulafragmentumok MDP-származékokkal való olyan konjugátumainak elkészítését, melyek megkívánt immunogén sajátságai módosítják azon szervezetek immunológiai viselkedését, amelyekbe e konjugátumokat adagoljuk, közelebbről aktív antitestek képződését idézik elő ezekben a szervezetekben az említett, meghatározott molekulákkal vagy meghatározott molekulafragmentumokkal szemben. Ismeretes, hogy vannak olyan területek, ahol ez a módosítás kívánatos, így például élő fajok szaporodásában közreműködő hormonok esetében. A meghatározott molekulák vagy meghatározott n olekulafragmentumok lehetnek természetes molekulák vagy ilyen molekulákból eredő molekulák. E tekintetben találmányunk olyan, módosított hormonokra is vonatkozik, amelyek adott esetben fogamz-ísgá ti ősze rk én t ai k a! tnazha t ók. A találmány lehetővé teszi továbbá a szelektív, immunológiai jellegű hipofízisirtást úgy, hogy azon h poíizishormonok, amelyek a szervezet életfontossrgú működései szempontjából rendkívül fontosak — így például a növekvési hormonok, ACTII, TSI1, továbbá a hátsó lebeny hormonjai, érintetlenül maradnak. Az ilyen, szelektív hipofízisirtás alkalmazása kUnikai szempontból igen fontos indikációs területeket érint, különösen bizonyos hipofízisdaganatok vagy gonadolropinoktói függő tumorok eseteiben. A találmány közvetlen érdekességét jelenti továbbá a; olyan, találmány szerint módosított hormonok előállítása, amelyek állategészségügyi vakcinák minőségében felhasználhatók a hústermelés megnövelésére, immunológiai úton végzett kasztrálás segítségével. A találmány egy további lényeges vonatkozása, hogy az I.JI-RU-tól függő hormonok igen fontosak az állat fejlődése és súlygyarapodása szempontjából több hónapon át (6—9 hónapig) tehát olyan fejlődési korszakban, amikor a sebészi kasztrálás gyakorlatilag már nem végezhető el, mivel ezt a fejlődés első három hónapjában kell végrehajtani. Az immunológiai kasztrálás lehetővé teszi a hipofízis hormonelválasztásának leállítását a hústermelés szempontjából legkedvezőbb időpontban, erélyes módszerek alkalmazása nélkül. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy kondenzációs reakciót hajtunk végre két reakciórésztvevő között, amelyek egyike egy haptén, a másik pedig egy murnmil-peptid, s amelyek egyike karboxil-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-alkil-, merkapto- vagy aninocsoportot, a másik pedig komplementér csopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
