195524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklodextrinek alkilezésére
1 195 524 2 Találmányunk tárgya eljárás hexakisz-, heptakisz-, illetve oktakisz(2.6-di-0-alkil)-ciklodextrinek előállítására, az alfa-, béta-, illetve gannua-ciklodextrinek C(2)- és C(6)-hidroxilcsoportjainak katalitikus mennyiségű báriumvegyület jelenlétében végzett szelektív alkilezésével, oly módon, hogy a báriumnak csak katalitikus szerepe van a folyamatban, a savmegkötő funkciót más bázis látja el. A ciklodextrinek 6,7 vagy 8 glükopiranóz egységből álló ciklikus oligo szacharinok, melyek keményítőből, ciklodextrin-transzglikoláz enzimmel történő lebontással állíthatók el. A 6 glükopiranóz egységből álló ciklodextrint alfa-, a 7-ből állót béta-, a 8-ból állót gammaciklodextrinnek nevezik. A ciklodextrinek gyakorlati szempontból legfontosabb sajátsága az, hogy alkalmas méretű, apoláros sajátságú molekulákkal zárványkomplexeket tudnak képezni. Ez a lényege az úgynevezett „molekuláris kapszulázás”-nak, A zárványkomplexképzés általában azt eredményezi, hogy a keletkező mikrokristályos zárványkomplexben a bezárt anyag molekuláinak kémiai stabilitása fokozódik, a vízoldékonysága jelentősen nő. A ciklodextrin zárványkomplexek oldékonysága általában a nagyon alacsony oldékonyságú vendégmolekulák oldékonysága és a komplexképzéshez felhasznált ciklodextrin oldékonysága közötti értékre áll be. Az alfa-ciklodextrin vízoldékonysága szobahőmérsékleten 14 g/100 ml, a bétaciklodextriné 1,8 g/100 ml, míg a gamma-ciklodextriné 22,3 g/100 ml. A ciklodextrinek között a béta-ciklodextrin kitüntetett szerepet játszik, mert fizikai és kémiai sajátságai, valamint az a tény, hogy ennek az előállítását sikerült megvalósítani ipari méretekben, lehetővé teszik széles körű alkalmazását. A béta-ciklodextrin zárványkomplexek vízoldékonysága azonban számos célra nem kielégítő. A nagyobb oldékonyságú és a zárványkomplexek formájában is nagyobb oldékonyságot mutató származékok keresésére irányuló kutatások feltárták azt, hogy a parciálisán metilezett ciklodextrinek oldékonysága lényegesen jobb, mint az eredeti bétaciklodextriné. A béta-ciklodextrinben összesen 21 hidroxilcsoport van. Ezek közül 7 db a 6-os pozíciójú szenekhez kapcsolódó primer hidroxil-csoport és 14 db a 2-es, illetve a 3-as pozíciójú szenekhez kapcsolódó szekunder hidroxil csoport. A béta-ciklodextrin metilezése során a metilezettségi fok növekedésével kezdetben növekszik a vízoldékonyság egy bizonyos mértékig, majd ismét csökken. A vízoldékonyság növelése szempontjából optimális termék a 14 hidroxil csoportot tartalmazó heptakisz(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrin, amely a fokozott oldékonysági követelményeknek az adott körülmények között a legjobban eleget tesz. Vízoldékonysága szobahőmérsékleten 50 g/100 ml-nél nagyobb. Számos közlemény, illetve találmányi bejelentés tárgya a különböző mértékben alkilezett ciklodextrin származékok előállítása. Mint említettük, a permetilezett ciklodextrinek oldékonysága már ismét jelentősen kisebb, mint a dimctil-szárinazéké, ezért szelektív metilezést kell végezni, vagyis valamennyi primer C(6)-011 és valamennyi szekunder C(2)~OH csoportot metilezni kell, viszont a C(3)-OH csoportoknak érintetlenül kell maradniok. Ennek a feladatnak a megvalósítása olyan eljárással, amely iparilag is alkalmazható, eddig nem volt ismeretes. 2 A probléma nehézségét a következő statisztikai számítás illusztrálja. Például a heptakísz(2,6-di-0-metil) béta-ciklodextrin előállításakor összesen 14 hidroxilcsoportot kell metilezni (n = 14), összesen 7-hidroxilcsoport (m = 7) érintetlenül hagyása mellett. A C(6)-0H + C(2)—OH, illetve C(3)-OH csoportok mctilczhctőségénck különböző X:Y szelektivitását feltételezve és az I. összefüggéssel számolva a céltermékre az alábbi kitermeléseket (T) kapjuk: A reakció szelektivitása (X : Y) keletkező céltermék (T) a) 10:1 (90,0%) 14% b) 100:1 (99,0%) 80% c) 1000:1 (99,9%) 98% Látható, hogy az a) esetben a szelektivitás a 14-szeres szubsztitúciónál csak nagyon alacsony kitermelést biztosít. Többszörös szubsztitúciók esetén teliát a reakciók szelektivitásának a biztosítása fokozott figyelmet igényel. A ciklodextrinek hidroxilcsoportjainak reaktivitását vizsgálva az alkilezési reakciókban, feltűnő, hogy azt elsősorban nem rendűségük határozza meg. Így adott körülmények között a szekunder C(2)—OH legalább olyan gyorsan, vagy gyorsabban alkilezhető, mint a primer C(6)-OH, míg a C(3) OH alkileződése elkerülhető. A C(2)--OH és a C(3)-OH szekunder hidroxilcsöpörtök reakciókészsége közötti nem várt különbség valószínűleg a C(2)-OH és a C(3)-OH csoportok között kialakuló erős hidrogén-hídkötés rendszerrel magyarázható. (Sacngcr. W„ Bclzcl, €., Hingert, B., Brown, G. M.: Angew. Chem. Int. Ed. 22, 883 (1983); Saenger, W„ Betzel, C., Hingerty B., Brown, G. M.: Angew. Chem. Suppl. 1983, 1191-1201). St. Jugens és munkatársainak vizsgálatai szerint a C(2)-OH és C(3)-OH csoportok között kialakuló hidrogénhíd kölcsönhatásban a C(3)—OH a protondonor csoport. A kialakult hidrogénhíd a C(2)—OH csoportot jelentősen savasabbá teszi (pKa = 12) azáltal, hogy a keletkező alkoxi-iont stabilizálja. így bázis jelenlétében elsősorban a C(2)-OH csoportok képeznek alkoxi-iont, amely ezután megfelelő reagenssel alkilezhető. Tehát a C(2)-OH és C(3)-OH csoportok közötti reaktivitásbeli különbséget valószínűen a köztük lévő erős, aszimmetrikus hidrogénhíd, illetve az ebből következő savasságbeli különbség okozza. A hidrogénhíd rendszer erőssége az amilóz < a-ciklodextrin < /3-ciklodextrin irányban növekszik, a szekunder hidroxilcsoportok pKa értéke pedig csökken, míg ezzel párhuzamosan a C(2)—OH és a C(3)—OH közötti reaktivitás-különbség nő. [St. Jacques M., Sundarajan P. 11., Taylor K. J., Marchessault R. H., J. Amer. Chem. Soc. 98, 4386 (1976); Van Etten R. L., Clowes G. A., Sebastian J. F., Bender M. L, J. Amer. Chem. Soc. 89, 3253(1967)]. A metilezett ciklodextrinek, így a béta-cikiodextrin előállítására az első lépéseket Irvine et al. tették [Irvine, J. C., Pringsheim, H., Mac Donald, J.: J. Chem. Soc., 125, 942 (1942)]. Freudenberg [Freudenberg, K., Meyer-Delius, M.: Ber., 71, 1596 (Î938)] közölt elsőként korrekt fizikai jellemzőket a Muskat-féle metílezéss eljárással [Muskat, I.: J. Am. Chem. Soc., Jó, 693, 2449 (1934)] előállított ciklodextrinekre vcRStkoeőhtg. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ü0 55 60 65
