195520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-csoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 520 2 tetrahidroizokinoIin-3(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk. Kitermelés: 20%. C. A B. pontban kapott 0,01 mól termék 0,022 mól nátrium-hidroxidot tartalmazó vízzé! készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük. A reakcióelegyhez keverés közben metanolt és Dowex-50 (HY) gyantát adunk. Ezután a gyantát kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kromatografálással tisztítva a cím szerinti vegyületct kapjuk. A hidrát olvadáspontja 190 °C. Kitermelés: 50% 11. példa A. A 4C. példában előállított 0,1 mól benzilésztert 200 ml dimetil-formamidban 0,1 mól piruvoil-kloriddal és 0,2 mól trictil-aminnal rcagáltatjuk. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos frakciót csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítjuk. A kapott 0,05 mól anyagot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,05 mól (+)-a-amino-4-fenil-butirilsavat. Ezután 3 Â molekulaszitát adunk hozzá és a kapott elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szüljük, majd a szüredéket 0,05 mól nátriumcianobórhidriddel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott olajat híg sósavval hígítjuk és egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A vizes oldatot XAD-2 gyantával (Rohm & Haas gyártmánya) felvesszük. A gyantát vízzel és metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot kromaíograíálással tisztítva 7-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido)-2- N-[ l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil-1,2,3,4- tetrahidro- izokinolin-3 (S)-karbonsav- benzilésztert kapunk. Kitermelés: 5 %. B. A kapott benzilésztert a 10. példa C. pontjában leírt módon kezelve a 10. példában megnevezett cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidrát olvadáspontja 190 °C. 12. példa ■s A. A 4C. példa szerint előállított 0,1 mól benzilésztert 200 ml dimetil-formamidban 0,1 mól a-brómpropionil-kloriddal és 0,2 mól trietil-aminnal reagáltatjuk. A vékonyréteg-kromatografálással ellenőrzött reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított etii-acetátos frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítjuk, majd 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 0,05 mól (+)-a-amino-4-fenil-butirilsavat és 0,3 mól trietil-amint, majd 18 óra hosszat 70 °C-on melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos frakciót csökkentett nyomáson bepároljnk. A kapott maradékot oszlopkromaícgrafálással tisztítva 7'(4-kÍór-3-3Zia5Famoií-ben2',aTiído)-2-M-f.!(S)-(e'tOA?-lcar-bonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk. Kitermelés: 15% B. A kapott benzilésztert a 10. példa C. pontjában leírt módon a 10. példa cím szerinti vegyületévé alakítjuk. \ hidrát olvadáspontja 190 °C. Az 1-12. példában előállított vegyületeket, illetve a példákban leírtakkal analóg eljárásokkal előállítható vegyületeket az alábbiakban foglaljuk össze. 1. l-(N-[l(S)-(ctoxi-karbonil)-5-|(4-klór-3-szulfamollbenz oil)-amino]-pent il |-(S)-alnnil}-cisz,szin-oktahidrolH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid-dihidrát, 1/3 metilén-klorid, olvadáspontja bomlás közben 165—175 °C. [c ]p = —19,9° (18,45 mg/2 ml metanolban). 2. l-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoilfenilj-szulfonil]-amino]-pentil-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 165 °C. [c ]p=-16,6° (20 mg/2 ml metanolban). 3. 1- N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-(N-metilszulfamoil)-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil }-cisz,szinoktahidro-1 H-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 80 °C. 4. 1 - {N-[ 1 (S) -(etoxi - karbonil)-5 -t(4-klór-2-hidj-oxi -5- szuhamoil-benzoil)-amino]-pentiI]-(S)-alanil}-cisz,szinoktahidro-1 H-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja 135 °C. 5. l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-2-amino-5- szul'amoi]-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil }-cisz,szinoktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 180 °C. [<ií]p =-16,6° (c = 0,7, metanolban). 6. l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[[(4-klór-3-szulfamoi'-fenil)-szulfonil]-amino]-pentil]-(S^-alanil}-(S)-prolinhidro-klorid, olvadáspontja 154-156 T. [uíJq = -34,4° (c = 0,5, metanolban). 7. l-{N-ll(S)-(ctoxi-karbonil)-5-l(4-klór-3-/N-metilszul+amoil/-benzoil]-amino]-pentil]-(S)-alanil}-(S)-prolinhidroklorid, olvadáspontjai58-161 °C. Md = -40,4° (c = 0,7, metanolban). 8. 1 - {N-[ 1 (S) - (etoxi - karb onil) -5 -[(4-klór-2-hidroxi-5 - szuFamoil -benzoil)-amino] -pentil]-(S)-alanil}-(S)-prolinhidroklorid, olvadáspontja 101-104 °C. 9. l-{N-[l(S)-karboxi-5-[(4-klór-2-hidroxi-5-szulfamoi;-benzoiI)-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidr o -1H - indol -2 (S) - karbonsav - hidroklorid, olvadás-pontja bomlás közben 163-165 °C. 10. l-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoi:-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-aIanil}-(S)-prolin-hidroklor id, olvadáspontja 124-12b C. Mp = -40,8° (c = 0,65, metanolban). 11. l-{N-[l(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-/N-metil-szulfamoi/-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bon lás közben 175 176 °C. Mp = 16,9° (c = 0,7, metanolban). 12. l-{N-[t(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoili-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH- indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 175-177 °C. (j]p= 15,4° (c = 1, metanolban). !3. l-{N-|l(S)-karboxi-5-]|(4-klór-3-szulfamoll-fenil)szu!fonil]-amino]-pentiI]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro!H- ndol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 181-183 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 9
