195519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közel 1:1 22R/S izomerarányú 11béta,21-dihidroxi-16alfa,17-(butilidén bisz-oxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására
1 195 519 2 A reakcióban savas katalizátorként egy savat, perklórsavat, toluol-szulfonsavat, metán-szulfonsavat, etáriszulfonsavat, piridin-tozilátot, lutidin-tozilátot, koUidin-tozilátot, kénsavat, előnyösen perklórsavat, metán-szulfonsavat vagy piridin tozilátot alkalmazhatunk.Célszerűen 0,1—2 mól katalizátort használunk 1 mól Jl/3,16a,17- tridhidroxi-21-acetoxi-pregna-l,4-dién-,3,20-dion-16,17- gyűrűs-orto-metil-formiátra számolva. Előnyösen ezen anyagokat ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. A nemkívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében abban az esetben, ha vizet tartalmazó savat használunk savas katalizátorként, egy vízmegkötőszert is alkalmazni kell. Ilyen vízmegkötő szerként előnyösen például ecetsavanhidridet, vagy foszfor-pentoxidot használhatunk. Poláros, aprotikus oldószerként előnyösen telralildrofuránt, dioxánt vagy dimetil-formamidot alkalmazunk, de eljárhatunk úgy is, hogy oldószerként a feleslegben vett butiraldehidet használjuk. Ha a butiraldehid mellett még külön oldószert is használunk, akkor célszerűen 1 mól orto-hangyasav-észterszármazékra 1,5—10 mól butiraldehidet használunk. Különösen előnyös, ha az aldehid feleslegei 3-5-szörös. A találmány szerinti eljárás e lépését 0-100 °C, előnyösen 20-40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A legelőnyösebb a 30 °C. A reakció lezajlása után, amelyet előnyösen vékonyréteg-kromatográfiásan követhetünk, célszerűen úgy nyerjük ki az acetált, hogy a reakcióelegyet a kiindulási anyagul használt orto-hangyasav-észter-származékra számítva 100-200-szoros mennyiségű vizbe, vagy egy a katalizátorral ekvivalens mennyiséget kissé meghaladó mennyiségű bázikus anyagot tartalmazó vizes oldatba öntjük. Ilyen bázikus anyagként példaképpen a nátriumhidrogén-karbonátot, a kálium-hidrogén-karbonátot nevezzük meg. A kapott anyagot ezt követően célszerűen kiszűrjük, egy vízzel nem elegyedő oldószerrel — például metüénkloriddal, kloroformmal, etil-acetáttal — extraháljuk, illetve önmagában ismert módon tisztítjuk. A kapott 21-acetoxi-szárinazékot utolsó lépésként kipreparálás után, vagy anélkül elszappanosítással alakítjuk a végtermékké. Utóbbi megoldás esetén egy kipreparálási művelet megtakarítható. Az utólagos elszappanosítás során a termék epimer-aránya már nem változik. A találmány további részleteit és az összehasonlító kísérleteket az alábbi példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa (22RS)-2I -Acctoxl-I l/3-hidroxi-l6a,l7-(butilidénbisz-oxl)-pregna-l ,4-dién-3,20-dion 100 ml stabilizált, peroxid-mentes tetrahidro-furánhoz 2,0 ml (0,021 M) 70%-os, vizes perklórsav-oldatot adunk, majd keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 5,7 ml (0,06 M) ecetsav-anhidridet. Az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd nitrogénatmoszférában belemérünk 1,8 ml (0,02 M) frissen desztillált butiraldehidet. Ezután több részletben az oldathoz adagolunk 4,63 g (0,01 M) 110,16a,17-trihidroxi-21-acetoxi-pregna- 1,4-dién-3,2C-dion-i6,17-gyűrűs-orto-metil-forrniátot. A reakcióelegyet 9 órán át keverjük, majd az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékként kapott olajat etil-acetátban oldjuk, vizes, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot éter-diizopropil-éterelegyből átkristályosítjuk. így 4,40 g (93,11%) dm szerinti terméket kapunk. Op.: 168—171 °C. Tisztasága (nagynyomású rétegkromatográfiásan meghatározva): 97,1%. Epimer-arány: 53/47. 2. példa (22RS1-I l/3,16a,l7.21-Tctrahidroxi-16a,17-(buti-Ildén-blsz-oxi)-prcgna-l,4-dién-3,20-dlon Az 1. kiviteli példa szerint előállított 4,4 g (22RS)-21- acetoxi-1 l/3-hidroxi-16a,17-(butilidén-bisz-oxi)-pregnal,4-dién-3,20-diont nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 66 ml metanolban oldjuk,majd 4,40 ml 70%-os, vizes perklórsav-oldatot adunk hozzá, és 8 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezt követően 880 ml vízre öntjük, 1 órán át keverjük, és szűrjük. A kapott, dm szerinti nyersterméket (3,98 g) metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben n-hexánba csepegtetjük. A kicsapódott tisztított anyagot vízmentes etanolból átkristályosítjuk. 3,62 g (90,25%) cím szerinti tiszta anyagot kapunk. Op.: 239-242 °C. [a]p = 99,8° (c = 1 %; metilén-kloridban). Epimer-arány: 51,55 :48,45. Tisztaság: 98,2%. 3. példa (22RS)-11/3,16a, 17,21 -Tetrahidroxi-16a, 17-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a végterméket tartalmazó bepárlási maradékot átkristályosítás helyett nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 66 ml metanolban oldjuk, majd 4,40 ml 70%-os, vizes perklórsav-oldatot adunk hozzá, és 8 órán át állni hagyjuk. A reakdóelegyet ezt követően 880 ml vizre öntjük, 1 órán át keverjük, és szűrjük. A kapott, cím szerinti nyersterméket metilénkloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben n-hexánba csepegtetjük. A kicsapódott tisztított anyagot vízmentes etanolból átkristályosítjuk. 3,68 g (91,74%) cím szerinti tiszta anyagot kapunk. Op.: 239-242 °C. [a]“ = 99,8° (c = 1 %; metilén-kloridban). Epimer-arány: 51,55 :48,45. Tisztaság: 98,2%. 4. példa (összehasonlító kísérlet) (22RS)-11/3,16a,17,21-Tetrahidroxi-16a,17-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-4-én-3,20-dion-21-acetát Szobahőmérsékleten, nitrogénáramban, keverés közben összemérünk 92 ml acetonitrilt, 2,0 ml 70%-os, vizes perklórsav-oldatot és 1,21 ml frissen desztillált butiraldehidet. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 30 perc alatt, kis részletekben beadagolunk 4,0 g 16ahidroxi-hidrokortizon-21-acetátot. Fél óra elteltével a reakció végetér. Ekkor a reakcióelegyet nitrogénatmosz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85
