195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 6. példa a) 1,1 g (1S)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-1.3,5,12- tetrahidroxi-3-(metil-karbamoil-oxi)-inetil-6,11-dioxonaftacént és 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil-kloridot az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Kromatografálás után vörös gumi alakjában (IS)- cisz-1 -[(2,3,6 - tridezoxi -3 -trifluor ace táinido -4 -0-(p - nitro-benzoil)-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1 ,2,3,4,6,11- hexahidro-3,5,12-triliidroxi-3-(mct il-karbainoil-oxi)-mc til-6.1 1-dioxo-naftacént kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. -b) Az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon rcagáltatjuk. A narancsszínű por alakjában kapott (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-tixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahjdro-3,5,12-trihidroxi-3-(metil-karbamoil-oxi)-metil -6,11-dioxo-naftacént további tisztítás nélkül használjuk fel. c) 650 mg, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Narancsvörös por alakjában (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil) - oxi]-l,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(metil-karbamoil-oxi)-metil-6,ll-dioxo-naftacénhidrokloridot kapunk. Op.: 170—173 °C (bomlás). [a]p = —143,8° (c = 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (IS)-cisz-l,2,3,4,-6.1 l-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-3-(metil-karbamoiloxi)-metil-6,11-dioxo-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő : (i) 1,0 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-(hidroxi-metil)-6,l l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzolboronát és 2,5 g metil-izocianát 100 ml piridinnel képezett elegyét 3 órán át 70 °C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot 50 ml 5 mólos sósavval és kétszer 50 ml vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vörös gumi alakjában kapott nyers (1S)-cisz-l,2,3,4,6,11-hcxahidro-5,12-dihidroxí-3- (metil-karbamoil-oxi)-metil-6,l l-dioxo-l,3-nallacén-diilbenzol-boronátot további tisztítás nélkül használjuk fel. (ii) Az (i) bekezdés szerint kapott benzol-boronátot az 1. példa (ii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 0,6 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-3-(metil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 216—218 °C. [a}p = +130° (c = 0,05 %, dioxán). 7. példa a) 0,9 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,ll-hexahidro-1,3,5,12- te trahidroxi-3- (2-tienil-karbamoil - oxi) -me til-6,11 -dioxonaftacénhez az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon kétszer 1,8 g 2,3,6-tridezoxi- 4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoTacetami,do-a-L-lixohexopiranozil-kloridot adunk. Kromatografálás után 80 mg reagálatlan kiindulási dioxo-naftacén-származék mellett 800 mg (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trjfluoracetamido- 4-Q-(p- nitro-benzoil)-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,-4,6,11- hexahidro-3,5, i 2 -trihidroxi-3-(2-tienil-karbamoiloxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. A narancsvörös kristályok 210-212 °C-on olvadnak. b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös por alakjában (1S)cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11-hexahidro-3,5,12-trihidroxi- 3-(2-iienil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 154—157 °C. [a]p = +142,3° (c = 0.05 %, dioxán). c) A b) bekezdés szerint előállított vegyületet az le) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Narancsvörös por alakjában (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l 1- hexahídro-3,5,12-trihidroxi-3-(2-ticníl-karbamoíI-oxi)mcli!-6,l l-dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 178 180 °C (bomlás). Nd = +123,8° (c = 0,05 %, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,-6,1 l-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-3-(2-tienil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állíthatjuk elő: (i) 1,0 g(lS)-cisz-l,2,3,4,5,ll-hcxahidro-5,12-dihidroxi 3-(hidroxi-metil)-6,l l-dioxo-l,3-naftacén-diil-benzol-boronát és 3,0 g tiofén-2-karbonsav-azid 100 ml piridinnel képezett oldatát 75 °C-on 1 órán át melegítjük. majd szobahőmérsékleten további 16 órán át állni hagyjuk. A piridint ledesztilláljuk és a vörös maradékot 20C ml diklór-metánban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldatot 50 ml 5 mólos sósavval és kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és etilacetát/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 1,035 g (lS)-cisz-1,2,3,4,6,11 - hex ahidi o-5,l 2-dihidroxi-3-(2-tienil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-l ,3-naftacén-diil-benzol-boronátot kapunk. Op.: 243-245 °C (etil-acetátból). ja]p = +271,5° (c = 0,05 %, dioxán). (ii) Az (i) bekezdés szerint előállított benzol-boronátot az 1. példa (ii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Amorf narancsszínű por alakjában (1 S)-cisz-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-l,3,5,12-tetrahk"roxi-3-(2-tienil-karbamoÜ-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 144—146 °C. 8. példa a) 1,5 g (1 S)-cisz-l ,2,3,4,6,11 -hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén és 100 ml tetrahidrofurán oldatát —5 °C-ra hűtjük és 2,5 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(p-nitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil-klorid 30 ml diklórm.’tánna! képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 30 perc alatt 1,25 g ezüst-trifluormetánszalfonát 30 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után további 1,0 g fenti klór-cukor-származék és 15 ml diklór-metán oldatát, majd további 0,5 g ezüst-trifluormetánszulfonát 15 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk 15 perc alatt hozzá. A rcakcióelcgyet —5 °C-on 30 percen át keverjük, majd 500 ml 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és négyszer 150 ml diklór-metánnal e. traháljuk. A diklór-metános extraktumokat vízmentes 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
