195517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozidok előállítására
1 195 517 2 c) 0,45 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdése szerinti eljárással reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában 0,325 g (lS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l, 2,3,4,6,- 1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(2-tienil-karbamoil-oxi)metil-6,11-dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 193-194 °C. (bomlás). Wd = +183,9° (c = 0,05 %, metanol). 26. példa a) 1,3 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l 1-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-3-(3-tieníl-karbamoil-oxi)-metil-6,11-dioxonaftacén és 80 ml tetrahidrofurán oldatát a 8. példa a) bekezdése szerinti eljárással 1,5 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-(pnitro-benzoil)-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopiranozil-kloriddal és 0,75 g ezüst-trifluormctánszulfonáttni reagáltatjuk. Kromatografálás után 0,32 g átalakulatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett narancsvörös kristályok alakjában 0,88 g(lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi- 3-trifluoracetamido-4-0-(p-nitro-benzoil)-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(3-tienil-karbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op,: 258-259 °C. ta]p = -263,4° (c - 0,05 %, dioxán). b) 0,67 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Narancsszínű kristályok alakjában 0. 51 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamidoa-L-arabinohexopiranozil)-oxi] -1.2,3.4,6,11- liexahid ro-3,5,12-trihidroxi-3-(3-t!enil-karbamoil-oxi)-metil-6,11 -dioxo-naftacént kapunk. Op.: 228—230 °C. [a]“ = +197,0° (c = 0,051 %, dioxán). c) 0,48 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa c) bekezdése szerinti eljárással reagáltatunk. Narancsvörös por alakjában 0,4 g (lS)-cisz-l-l(3-ainino-2,3,6-tridezoxi-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-l,2,3,4,6,- 1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-3-(3-tienil-karbamoil-oxi)metil-6,11-dioxo-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 198-200 °C (bomlás). [ajp = +192,7° (c = 0,051 %, dioxán). A kiindulási anyagként felhasznált (lS)-cisz-l,2,3,4,6,- 11-hexahidro-1,3,5,12-tetrahidroxi-3-(3-tienil-karbamoiloxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént a következőképpen állítjuk elő: (i) 2,5 g tiofén-3-karbonsavazid és 80 ml vízmentes piridin oldatát 75 °C-on 45 percen át melegítjük. Ezután 1,65 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3- (hidroxi-metil)-6,l 1-dioxo-l ,3-naftacén-diil-benzol-boronátot adunk hozzá és az elegyet 70 °C-on 80 percen át melegítjük, A reakcióelegyet az 1. példa (i) bekezdése szerint dolgozzuk fel. Vörös gumi alakjában (lS)-cisz-1.2.3.4.6.1 l-hexahidro-5,12-dihidroxi-3-(3-tieniI-karbamoii-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-l ,3-naftacén-dill-benz.ol-boronátot kapunk. (li) AZ (i) bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa (ii) bekezdése szerinti eljárással reagáltatjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 1,56 g (lS)-cisz-1.2.3.4.6.1 l-hexahidro-l,3,5,12-tetrahidroxi-3-(3-tienilkarbamoil-oxi)-metil-6,l 1-dioxo-naftacént kapunk. Op.: 138-141 °C. U*Jn ~ + í í 8,3° (c = 0,049 %, dioxán). 27. példa a) 1,3 g (lS)-cisz-l ,2,3,4,6,1 l-hexahidro-l^.S.ntetíahidroxi-ó.l l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén és 90 ml tetrahidrofurán oldatát az 1. példa a) bekezdése szerinti eljárással analóg módon 0,9 g 2,3,6-tridezoxi-3-trif]uoracetamido-4-0-metil-a-L-arabinohexopiranozil-kloridda! és 0,65 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal reagáltatjuk. A termék oszlopkromatográfiás tisztítása után 0,63 g átalakulatlan dioxo-naftacén kiindulási anyag mellett narancsszínű kristályok alakjában 0,72 g (lS)-cisz-l-l(2,3,6-tridczoxi-3-tririuoracetamido- 4 - 0 - metil- a - L - arab inohexopiranozil) -oxi]-1,2,3,4,6,11- he> ahidro -3,5,12 -1 rihidroxi - 6,11 - d ioxo -3-(fenil - karba - moil-oxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 243—244 °C. ;a]^° = +150,9° (c = 0,05%, dioxán). b) 0,6 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet a 23. példa b) bekezdése szerinti eljárással reagáltatunk. Naiancsszínű por alakjában 0.39g(IS)-cisz-l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-a-L-arabinohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-nietil-naftacénhidroklorídot kapunk. Op.: 212-214 °C (bomlás). ;a]p =+204,0° (c = 0,05%, metanol). 28. példa a) 1,2 g (lS)-cisz-l,2,3,4,6,l l-hexahidro-1,3,5,12- tetrahidroxi-6,1 l-dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftjcén 90 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát az 1. példa a) bekezdése szerinti eljárással analóg módon 0,9 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-ctil-3-trifluoracetanűdo-a-L-lixohexopirnnozil-kloriddal és 0,6 g ezüst-trifluormetánszulfonáttal reagáltatunk, A termék oszlopkromatográfiás tisztítása után 0,6 g átalakulatlan dioxo-naftacén kiindulási anjag mellett 0,9 g (lS)-cisz-l-[(2,3,6-tridezoxi-4- 0-ctil-3-tririuoracctamido-a-L-lixohcxopiranozil)-oxl]-1,2,3,4,6,1 l-hexahidro-3,5,12-trihidroxi-6,1 l-dioxo-3- (fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacént kapunk. Op.: 138— 143 °C (diklór-metános oldatból n-hexánnal kicsapva). !«]p= +122,5° (c = 0,05 %, dioxán). b) 0,73 g. az a) bekezdés szerint előállított vegyületet a 23. példa b) bekezdése szerinti eljárással analóg módon reagáltatunk. Narancsszínű por alakjában 0,45 g (1S)cis; -l-[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-etil-o:-L-lixohexopiranozil)-oxi]-1,2,3,4,6,11 -hexahidro-3,5,12-triliidroxi-6,11 - dioxo-3-(fenil-karbamoil-oxi)-metil-naftacén-hidrokloridot kapunk. Op.: 178-180 °C (bomlás). ra]p = +131,5° (c = 0,05 %, metanol). Akiindulási anyagként felhasznált 2,3,6-tridezoxi-4-0- etií 3-trifluoracetamido-a-L-lixohexopiranozil-kloridot a kö\ étkezőképpen állítjuk elő : (i) 5,0 g metil-3-acetamido-2,3,6-tridezoxi-/3-L-lixohexopiranozidot 45 °C-on sötétben 25 ml etil-jodid és 20 ml dimetil-formamid 10 g ezüst-oxidot tartalmazó clcgyével melegítünk. A reakcióelegyet 17 óra elteltével cellten átszűrjük és a szíírlctct bepároljuk. A gumiszerfí ma adékot oszlopkromatográHás úton tisztítjuk. 3,4 g me.il-3-acetamido-2,3,6-tridezoxi-4-0-etil-/3-L-lixohexogir.mozidot kapunk. A színtelen kristályok 199-200 °C-on olvadnak. ía]n = -75,0° (c = 0,5%, metanol). r ii) 3,0 g, az (i) bekezdés szerint előállított vegyületet 10,5 g bárium-hidroxid és 53 ml víz elegyében oldjuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
